Kitabı oku: «Волосы. Иллюстрированное пособие для врачей, трихологов и парикмахеров», sayfa 3
Гены и сигнальные пути, участвующие в регуляции работы СК выпуклости
Гены и сигнальные пути
Интересно отметить, что 14 % генов, которые активируются в других типах СК, были также обнаружены и в выпуклости. Некоторые из них, вероятно, определяют уникальные свойства, общие для многих СК.
Гены, играющие роль при покое СК в выпуклости:
• гены, кодирующие факторы ингибирования клеточного цикла, такие как Cdkn1b (p27), Cdkn1c (p57) и Cdkn2b (p15);
• гены, кодирующие факторы, стимулирующие клеточный цикл, такие как Ki67, ядерный антиген пролиферирующих клеток PCNA, циклины (Cyclin D1, D2, A2, B1) и циклин-зависимые киназы;
• гены, связанные с циклом клеточного деления89.
СК также активируют определенные наборы факторов транскрипции (ТФ) для поддержания их стволовости на протяжении всего жизненного цикла волос90. ТФ СК регулируют различные сигнальные пути, такие как Notch, Wnt и Sonic Hedgehog (Shh).
Примечание. Факторы транскрипции (ТФ) – белки, которые связываются со специфическими последовательностями ДНК, или мотивами ТФ, и регулируют скорость транскрипции генов. У СК имеется большое количество специфических для них ТФ. Наиболее известные из них: факторы Яманаки (Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc).
За последние десятилетия несколько сигнальных путей в волосяных фолликулах изучались особенно интенсивно. Функция четырех сигнальных путей (Wnt/β-катенин, Shh, BMP и Notch) сохраняется как во время развития волосяного фолликула зародыша, так и во время его регенерации у взрослых.91 Давайте рассмотрим их работу.
• Работа пути Wnt/β-катенин направлена на образование волосяной плакоды (предшественника волосяного фолликула) и выпуклости и, по-видимому, участвует в активации СК. Каноническая передача сигналов Wnt/β-катенин играет центральную роль как во время гомеостатического роста волос, так и во время заживления ран92. До сих пор неясно, вызвана ли активация пути Wnt/β-катенин уменьшением количества ингибитора Wnt и/или увеличением количества активатора Wnt. Ингибирование передачи сигналов Wnt ведет к преждевременной регрессии волосяного фолликула и в конечном итоге к выпадению волос.
• Sonic Hedgehog (Shh) расположен ниже Wnt/β-катенина по сигнальному пути и необходим для пролиферации как эмбриональных, так и взрослых зародышей волос. Остается определить, представляет ли собой Shh непосредственную мишень для Wnt/β-catenin в СК взрослых или он активируется с помощью посредника. Сигнальные пути Shh и Notch также необходимы для поддержания гомеостаза СК волосяного фолликула, так как они участвуют в дифференцировке и пролиферации клеток-предшественниц, которые, в свою очередь, регулируют жизнедеятельность СК.
• Дифференцировка внутренней корневой оболочки и клеток стержня волоса контролируется как путем BMP, так и Notch. Пока еще неизвестно, пересекаются ли эти два пути, но BMP необходим для экспрессии ядерного белка β-катенина во время терминальной дифференцировки клеток-предшественниц стержня волоса93. Передача сигналов BMP ослабляет передачу сигналов Wnt/β-катенина, удерживая их в состоянии покоя. Ингибирование BMP приводит к преждевременной активации СК выпуклости.
Рисунок 9. Обобщение работы сигнальных путей, участвующих в морфогенезе и регенерации волосяных фолликулов. Передача сигналов пути Wnt/β-катенина действует на ранней стадии спецификации волосяного фолликула и активации покоящихся стволовых клеток выпуклости (SC). Сигнальный путь sonic hedgehog (Shh) действует на втором этапе, способствуя пролиферации зародышей волос эмбрионов и взрослых особей. Костный морфогенетический белок (BMP), Notch и пути передачи сигналов Wnt/β-catenin действуют дальше вниз по течению, чтобы обеспечить нормальную дифференцировку матричных клеток в стержень волоса (HS) и внутреннюю оболочку его корня (IRS)94.
Волосы и национальность
Первичная структура и роль волос одинаковы у представителей всех национальностей, однако уникальная морфология и внутренние характеристики волосяных волокон у разных национальностей значительно различаются.
Европеоидный тип волос
Волосы европеоидов очень разнообразны по морфологии: они варьируются от тонких до жестких и от прямых до вьющихся. Такие различия связаны с происхождением европеоидов из разных регионов, в том числе из Европы, Северной Африки и Юго-Западной Азии959697.
Диаметр волос у европеоидов увеличивается до 40 лет, достигает плато в начале пятого десятилетия, а затем экспоненциально уменьшается. Их волосы имеют средний диаметр 65 мкм – промежуточный вариант между монголоидными (70 мкм) и негроидными волосами (55 мкм). Они имеют более цилиндрическую форму по сравнению с более эллипсоидной формой негроидных волос и у женщин достигают пика толщины в возрасте от 42 до 53 лет (в период перименопаузы или перехода к менопаузе). Это позволяет предположить, что в росте волос играют роль эстрогены. Увеличение диаметра волос наблюдается также во время беременности: эстрогены положительно влияют на рост волос, продлевая фазу анагена и подавляя выработку андрогенов9899100.
Монголоидный тип волос
Представителями монголоидной популяции являются люди разных национальностей, в том числе китайцы, корейцы и японцы. Их волосы могут быть прямыми или вьющимися, с круглым стержнем волос. У 53 % японских женщин волосы прямые, в то время как у остальных 47 % они изогнутые (от слегка волнистых до вьющихся)101.
По сравнению с волосами европеоидов и негроидов, волосы монголоидного типа имеют больший диаметр – он бывает в диапазоне от 80 до 120 мкм. Это связано с более широкой и более компактной (с большим количеством слоев) кутикулой. Считается, что более толстый слой кутикулы обеспечивает повышенную устойчивость волос к внешним повреждениям, таким как окраска, механическая травма и ультрафиолетовое излучение. Более того, кутикула монголоидных волос имеет резкий наклон и более узкие промежутки между чешуйками, что обеспечивает им дополнительную прочность102103104105106.
Густота волос у монголоидов варьируется в зависимости от популяции. Плотность волосяных фолликулов у тайваньцев немного выше, чем у корейцев, и аналогична таковой у негроидов. У выходцев из Западной и Южной Азии густота волос несколько выше, чем у жителей Восточной и Юго-Восточной Азии107108109110111112113.
Негроидный тип волос
Волосы негроидов бывают у людей из самых разных географических регионов, в первую очередь, из Центральной, Восточной и Западной Африки, Ближнего Востока и стран Карибского бассейна.
Негроидные волосы имеют средний диаметр 55 мкм – самый маленький среди всех подгрупп волос, и у них также наблюдается наибольшее разнообразие диаметров одной пряди. Форма поперечного сечения волосяного волокна эллипсоидная и уплощенная по сравнению с волосами людей других национальностей114115.
Известно, что чем больше диаметр волосяного волокна, тем выше скорость роста волос. Вероятно, именно из-за того, что волокна волос у негроидов бывают меньшего диаметра, чем у других рас, их волосы растут медленнее. За счет этого разница в длине волос у негроидов и монголоидов составляет примерно 5 сантиметров (за год)116117.
Негроидные волосы по своей природе хрупкие и тонкие, о чем свидетельствует меньшее количество слоев кутикулярных клеток, меньший диаметр и продольное расщепление стержня волоса при минимальной нагрузке. Негроидные волосы, даже не подвергавшиеся какой-либо химической или термической обработке, имеют меньшую прочность на разрыв, чем волосы у европеоидов или монголоидов118119.
Влияние гормонов на волосяной фолликул
Человеческий волосяной фолликул – это мини-орган, подвергающийся постоянным циклическим изменениям. Он сам является одновременно и источником, и мишенью для нейрогормонов, нейропептидов и нейротрансмиттеров, которые регулируют его рост, цикл, структуру, пигментацию, ремоделирование, иммунный статус, биологию его стволовых клеток и энергетический метаболизм. Этот мини-орган постоянно регистрирует, преобразует, интерпретирует и обрабатывает сигналы внутренней и внешней среды, что приводит к адаптивным изменениям внешних покровов, например, линьке в ответ на сезонное изменение климата. Уже с этой точки зрения волосяной фолликул соответствует критерию нейроэндокринного органа120.
Меланоциты волосяного фолликула человека полностью интегрированы во внутрикожную нейроэндокринно-иммунную сигнальную сеть121. Ее гормоны и медиаторы зачастую бывают теми же самыми, которые «работают» в нашей эндокринной и нервной системах. Это объясняется тем, что развитие примитивных покровных структур (позже «превратившихся» в кожу) эволюционно предшествовало развитию сложной центральной нервной системы и специализированных нейроэндокринных желез.
Рисунок 10. Волосяной фолликул анагена как нейроэндокринный микрокосм. Экспрессия ряда нейропептидов, нейрогормонов и нейротрофинов в человеческом волосяном фолликуле. CB1 – каннабиноидный рецептор 1; CGRP-R – рецептор пептида, родственного гену кальцитонина; КРГR1 и 2 – рецептор кортикотропин-рилизинг гормона 1 и 2; CTS – соединительнотканная оболочка; DP – дермальные сосочки; GalR2 и 3 – рецептор галанина 2 и 3; IRS – внутреннее корневое влагалище; МК – кератиноциты матрикса; MT-1R, MT-2R – рецепторы мелатонина 1 и 2; NK 1 – рецептор нейрокинина 1; NP-Y – нейропептид Y; ОРС – наружное корневое влагалище; PRL – пролактин; PRLR – рецептор пролактина; TPH-1 – триптофангидроксилаза; ТRH – тиреотропин-рилизинг гормон; ТРГ-R – рецептор тиреотропин-рилизинг гормона; TSH-R – рецептор тиреотропного гормона122.
Волосяные фолликулы – не только мишень для нейромедиаторов, но также и место их синтеза123. Сами меланоциты секретируют нейрогормоны, нейропептиды, нейротрансмиттеры и промежуточные продукты меланогенеза, включая L-DOPA. Они даже выполняют сенсорные функции, принимая участие в ауто- и паракринной нейроэндокринной секреторной деятельности для саморегуляции фолликула.
Медиаторы могут синтезироваться разными способами:
• ферментативно (мелатонин);
• в виде прогормонов (проопиомеланокортин (ПОМК));
• в виде нейропептидов (гормон, стимулирующий a-меланоциты (aMSH), адренокортикотропин (АКТГ) и ß-эндорфин);
• непосредственно транслироваться с генов, транскрибируемых внутри фолликулов [тиреотропин-рилизинг гормон (ТРГ), кортикотропин-рилизинг гормон (КРГ) и пролактин]124.
Волосяной фолликул как эквивалент центрального регулятора гормонов
Классическая эндокринология изучает анатомически различные, четко разделенные и взаимодействующие друг с другом нейроэндокринные органы (например, гипоталамус, гипофиз, шишковидную железы и надпочечники), которые подразделяются на специализированные нейроэндокринные единицы. Для гормональной передачи используются секреторные везикулы с медиаторами, синтез, метаболизм и высвобождение которых строго контролируются как локально, так и через дальние регуляторные петли обратной связи. Такой сложный уровень организации в волосяном фолликуле, по-видимому, отсутствует. Четко разграниченные, узкоспециализированные нейроэндокринные компартменты или секреторные пузырьки до сих пор не идентифицированы.
На первый взгляд, эндокринная система фолликула довольно проста. Все нейрогормоны и нейропептиды, на данный момент найденные в волосяном фолликуле, эволюционно древние. Так же как эволюционные предшественники кожи позвоночных, они появились еще до того, как возникли специализированные нейроэндокринные железы. Таким образом, сравнительно низкий уровень нейроэндокринной организации волосяного фолликула, возможно, связан с древней125эволюционной историей развития кожи: вещества, которые ныне выполняют функцию нейромедиаторов, ранее использовались для регулирования и координации функций на местном уровне126. Меланотропные нейрогормоны и их рецепторы имеют широкие зоны иммунореактивности, хотя и загадочно варьируются между людьми. Эти различия наблюдаются даже между фолликулами одного и того же участка кожи одного человека, не говоря уже о расхождениях в результатах, опубликованных разными лабораториями.
Рисунок 11. Схематическое изображение ключевых элементов центральной гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГН), оси гипоталамус-гипофиз-щитовидная железа (ГГЩ) и центральный контроль высвобождения пролактина из гипофиза.
Обозначения: 5-HT – 5-гидрокситриптамин; АКТГ – адренокортикотропный гормон; КРГ – кортикотропин-рилизинг гормон; E2 – эстроген; EGF – фактор роста эпидермиса; FGF – фактор роста фибробластов; PRL – пролактин; ТSH – тиреотропин; ТRH – тиреотропин-рилизинг гормон; VIP – вазоактивный кишечный пептид127.
КРГ, ПОМК, АКТГ, a-MSH, ß-эндорфин и ТРГ – основные нейромедиаторы волосяного фолликула человека. Однако до сих пор неизвестно, сколько из этих нейрогормонов фактически вырабатывается в индивидуальном человеческом фолликуле in situ в определенном месте кожи и стадии цикла волос, и какая часть синтезированного гормона секретируется и может приводить к географически отдаленным эффектам.
Роль нейрогормонов и нейропептидов в пигментации волосяных фолликулов человека выходит далеко за рамки контроля синтеза меланина, a-MSH и АКТГ. Она включает в себя дифференциацию меланобластов, удаление АФК, поддержание иммунной привилегии волосяного фолликула и ремоделирование его пигментной единицы128.
ГГН-ось
Кожа и ее основные придатки – важные органы-мишени и источники ключевых участников классической гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (ГГН), таких как кортикотропин-рилизинг гормон (КРГ), адренокортикотропный гормон (АКТГ) и α-меланоцит-стимулирующий гормон (α-MSH). Они также экспрессируют ключевые стероидогенные ферменты. Следовательно, здесь могут протекать и местные реакции на стресс129.
Кожа часто подвергается воздействию широкого спектра стрессовых факторов окружающей среды, таких как солнечная радиация, инфекции, травмы и химические раздражители. Она тесно встроена в сложные нейронные и нейроэндокринные регуляторные сети, которые связывают ее с системными реакциями на стресс. Разумно предположить, что сама кожа имеет локальную, хотя и более примитивную систему реагирования, координирующую ответы периферического стресса, весьма схожую с центральной сигнализацией ГГН-оси. Интересно, что кожа млекопитающих также обладает полным ферментативным аппаратом для синтеза глюкокортикоидов130.
Внутри кожного покрова наиболее выраженная эндокринная и нейроэндокринная активность, по-видимому, локализуется в основных придатках кожи, волосяных фолликулах и сальных железах, которые признаются независимыми периферическими нейроэндокринными органами. Они не только реагируют (на высоком уровне чувствительности) на множество стероидных и пептидных гормонов из-за экспрессии родственных рецепторов, но также синтезируют и метаболизируют их. Например, подтверждена локализация экспрессии генов КРГ и ПОМК, меланокортинов, производных ПОМК, конвертаз прогормонов, рецепторов КРГ и меланокортина в коже человека.
Гипоталамическая продукция стрессового пептидного нейрогормона, кортикотропин-рилизинг гормона – наиболее проксимальный элемент оси HPA и основной регулятор гипофизарной экспрессии гена проопиомеланокортина (ПОМК). КРГ также контролирует процессинг прогормона ПОМК в различные нейропептидные гормоны, производные ПОМК, такие как адренокортикотропный гормон (АКТГ) и альфа-меланоцитстимулирующий гормон (α-МСГ)131. Как и в гипоталамусе, определенные области эпителия волосяного фолликула экспрессируют КРГ и его рецепторы. Воздействие КРГ на фолликул активирует транскрипцию ПОМК и его процессинг в меланокортины, такие как АКТГ и α-МСГ, точно так же как в гипофизе132. АКТГ стимулирует кору надпочечников к секреции глюкокортикоидов (кортизола). Кортизол воздействует на клетки-мишени, взаимодействуя с внутриклеточными глюкокортикоидными рецепторами (ГР). Стимуляция ГР гипоталамуса кортизолом инициирует прекращение стрессовой реакции, например, через ослабление продукции пептидов КРГ и ПОМК133. В результате образуется отрицательная обратная связь.
Долгое время считалось, что глюкокортикоиды вырабатываются только корой надпочечников, однако теперь уже известно, что кортизол синтезируется также мозгом млекопитающих, плацентой, яичниками, семенниками, маткой, молочной железой, тимусом и кожей134.
Подобно клеткам надпочечников, клетки эпителия волосяного фолликула человека экспрессируют рецепторы АКТГ (рецептор меланокортина 1, MC1-R и рецептор меланокортина 2, MC2-R), стимуляция которых усиливает внутрифолликулярный синтез кортизола. Стимуляция фолликула кортизолом подавляет внутрифолликулярную экспрессию КРГ – это тоже механизм отрицательной обратной связи.
Периферический эквивалент оси ГГН в волосяном фолликуле использует сложные регуляторные петли обратной связи поразительного сходства с аналогичным механизмам классической оси ГГН. Она может действовать локально в коже в качестве координатора и исполнителя периферических стрессовых реакций. Кроме того, есть вероятность, что он участвует в регуляции роста волосяных фолликулов, пигментации и поддержании иммунного статуса. Таким образом, кортизол, полученный из волосяного фолликула, паракринно или эндокринно активен даже за пределами волосяного фолликула135.
Как регулируется экспрессия КРГ и его рецепторов, пока еще неизвестно. В настоящее время также нет ответа на вопрос, как центральная ось ГГН и другие главные медиаторы системных стрессовых реакций [катехоламины, пролактин, вещество P, нейропептид Y, фактор роста нервов (NGF)] взаимодействуют с внутрифолликулярной системой эквивалента ГГН136.
Периферийный эквивалент ГГН необходим для быстрого реагирования на стресс, однако предполагается, что он выполняет функции, выходящие далеко за рамки стрессовых реакций, включая модуляцию эндокринной и пигментной активности волосяного фолликула137.
Рисунок 12. Регуляция работы кортизола в волосянном фолликуле1.
Ось ГГН и пигментация138
АКТГ и α-МСГ – нейропептидные гормоны, стимулирующие образование пигмента. Они действуют как на эпидермальные меланоциты, так и на меланоциты волосяного фолликула у всех исследованных видов млекопитающих. Помимо них, β-эндорфин и, возможно, даже ПОМК у человека также способствуют пигментации волосяного фолликула. Генерация меланина отражает основной механизм реакции на стресс, поскольку он не только поглощает УФ-излучение, но также эффективно нейтрализует свободные радикалы139140.
Подавляющее большинство меланоцитов пигментной единицы волосяных фолликулов кожи головы человека не экспрессируют рецепторы КРГ, поэтому его влияние на пигментацию, вероятно, опосредовано АКТГ или α-МСГ. Таким образом, волосяной фолликул задействует свой эквивалент оси ГГН для модуляции пролиферации эпителиальных клеток, их апоптоза и дифференцировки в ответ на изменение внешних, нервных или эндокринных сигналов, энергоснабжения и метаболических потребностей волосяного фолликула141. Снижение внутрифолликулярной продукции ключевых меланотропных нейрогормонов способствует процессу поседения142.
Недостаточная активность локально генерируемых пептидных нейрогормонов, которые поддерживают фолликулярный меланогенез во время анагена, может быть вовлечена как в процесс физиологического катаген-ассоциированного «временного поседения», так и в процесс обычного поседения143144145. Таким образом, контролируемая повышающая регуляция внутрифолликулярной продукции этих нейроэндокринных медиаторов и их родственных рецепторов является многообещающей стратегией действия против поседения. Эндокринную терапию почти всегда применять проще, чем введение естественных факторов роста или лигандов рецепторов синтетических факторов роста. Возможно, это можно использовать для инновационных стратегий борьбы с поседением, особенно при поствоспалительном полиозе146.
Рисунок 13. Положительные и отрицательные регуляторы пигментации пигментной единицы волосяного фолликула человека. Положительные регуляторы указаны стрелками, отрицательные регуляторы – линиями. АCTH – адренокортикотропный гормон; α-MSH – альфа-меланоцит-стимулирующий гормон; BMAL1 – мозговой и мышечный ARNT-подобный 1; КРГ – кортикотропин-рилизинг гормон; c-KIT – набор тирозиновых протеинкиназ; c-Met – тирозиновая протеинкиназа Met; FGF – фактор роста фибробластов; GR – рецептор глюкокортикоидов; HGF – фактор роста гепатоцитов; HPA – ось гипоталамус-гипофиз-надпочечники; MC1R – рецептор меланокортина; MITF – фактор транскрипции, связанный с микрофтальмией; NGF – фактор роста нервов; PER1 – циркадный регулятор 1 периода; ПОМК – проприомеланокортин; SCF – фактор стволовых клеток; Т3 – трийодтиронин; Т4 – тетрайодтиронин; ТRH – тиреотропин-рилизинг гормон; TrkA – киназа тирозинового рецептора А147.
Ücretsiz ön izlemeyi tamamladınız.
