Kitabı oku: «Nous reptes en el tractament i la investigació del càncer »
Nous reptes en el tractament i la investigació del càncer
Nous reptes en el tractamenti la investigació del càncer
Lliçó magistral llegida en el solemne acte
d’obertura del curs 2014-2015
Ana Lluch
© Del text: Ana Lluch 2014
© D’aquesta edició: Universitat de València, 2014
Maquetació: Publicacions de la Universitat de València
ISBN: 978-84-370-9609-4
A la memòria dels meus mestresAls meus companys, a les meues companyesA les meues alumnes i als meus alumnes
Índex
INTRODUCCIÓ
IMPACTE DEL CÀNCER EN LA NOSTRA SOCIETAT
BASES MOLECULARS DEL CÀNCER
La transformació maligna
Proliferació cel·lular autònoma
La insensibilitat a senyals antiproliferatius
L’evasió d’apoptosi
Inducció d’angiogènesi
Capacitat de divisió indefinida (immortalitat replicativa)
Capacitat d’invasió i metàstasi
Capacitat de modificació del metabolisme energètic ievasió dels mecanismes immunitaris
SELECCIÓ DE TRACTAMENTS DIRIGITS SEGONS LA COMPOSICIÓ GENÈTICA DEL TUMOR
Assajos clínics i paper dels biomarcadors
Biomarcadors farmacodinàmics (PD)
Biomarcadors farmacogenòmics (PG)
Biomarcadores predictius de resposta
Biomarcadors de mesurament d’eficàcia o subrogats
RUTES DE SENYALITZACIÓ I DIANES TERAPÈUTIQUES PER A PERSONALITZAR EL TRACTAMENT
DESAFIAMENT DE LES TERÀPIES PERSONALITZADES O DE PRECISIÓ
Altres aspectes importants en el tractament actual del càncer
CONCLUSIONS
REFERÈNCIES BIBLIOGRÀFIQUES
Excm. i Magfc. Sr. Rector,
Excmes. i Il·lmes. autoritats,
companyes i amics de la Universitat de València,
senyores i senyors,
INTRODUCCIÓ
Per a mi és un immens honor poder pronunciar davant vostès el discurs d’obertura del curs 2014–2015 de la Universitat de València. Aquest honor no és sinó fruit del profund respecte i afecte que guarde a aquesta institució. Va ser en aquesta universitat pública que em vaig formar com a estudiant i vaig continuar la carrera com a metgessa i investigadora. Hi vaig assistir a magnífiques classes dels meus mestres i hi vaig poder compartir els meus coneixements amb els alumnes. Poden comprendre, doncs, la gran emoció que m’inspira l’acte d’avui i el fet de compartir amb tots vostès –catedràtics, professors, doctorats i alumnes– aquest moment.
Per aquesta raó, desitge expressar el meu agraïment més profund als qui ho han fet possible. En primer lloc, al senyor rector, professor Esteban Morcillo, per haver-me designat per pronunciar la lliçó inaugural del curs 2014-2015, i també als membres de la Facultat de Medicina, al senyor degà, professor Federico Pallardo, i a l’equip deganal de la Facultat de Medicina per haver-me proposat per fer-ho aquest curs.
La Universitat de València és un referent nacional i internacional en nombroses disciplines i els seus ensenyaments abasten tot el ventall de coneixements, tant humanístics com científics. O com dirien els nostres antecessors, «abasta tant l’art com la ciència».
Ben sovint les diverses disciplines tendeixen a delimitar-se i parcel·lar-se, tant en ciència com en art, per poder ser estudiades amb un nivell d’especialització més elevat. Tanmateix, tots els vessants del coneixement tenen en més o menys grau una mica de ciència i una mica d’art.
Aquesta és una realitat que he constatat al llarg dels anys en l’exercici de la meua professió com a metgessa oncològica. Els coneixements científics són imprescindibles per a recomanar el millor dels tractaments possibles a un o una pacient amb càncer, però la manera com li comuniquem el diagnòstic o el tractament que li administrarem, o la manera com prenem decisions en situacions atípiques, s’emmarca més dins del concepte de l’art del saber fer. Ja fa més d’un segle que Sir William Osler, considerat un dels pares de la medicina moderna, va afirmar que «la pràctica de la medicina és un art basat en una ciència».
Per això avui, amb el seu permís, dirigiré el meu discurs cap a una àrea que conec bé: la pràctica de la medicina i, en concret, el tractament del càncer. Una àrea de coneixement que, parafrasejant una vegada més Sir William Osler, té una bona dosi de ciència i molts mil·ligrams d’art.
El càncer constitueix un dels problemes de salut més greus en el món desenvolupat i el seu impacte negatiu incideix, de forma especial, en els grups humans més desafavorits. Durant els últims 20 anys hi ha hagut un progrés real en la comprensió i en el maneig del tractament del càncer. Des del començament dels anys noranta la freqüència de les morts causades per càncer ha anat disminuint a un ritme mitjà del 0,7% anual. Aquest progrés ha portat a xifres globals de curació pròximes al 60%. En tot cas, a pesar que hi ha hagut un progrés real, és clara la necessitat d’avançar cap a un objectiu final, que no pot ser altre que prevenir i guarir totes les formes de càncer.
Però el càncer, ara ho sabem, és un conjunt de malalties que es caracteritzen pel creixement incontrolat a partir d’una sola cèl·lula. Aquest creixement s’origina com a conseqüència de mutacions del material genètic, l’ADN, que afecta gens responsables del creixement cel·lular. En una cèl·lula normal, poderosos circuits genètics controlen de manera fèrria el creixement cel·lular. En la cèl·lula cancerosa, aquests circuits de control s’han trencat, fet que porta a un creixement cel·lular desbocat. La divisió cel·lular normal permet als organismes créixer, adaptar-se, reparar-se..., viure, en una paraula.
D’altra banda, la divisió cel·lular descontrolada pròpia del càncer permet a les cèl·lules créixer, florir, adaptar-se, recuperar-se, reparar-se..., en una paraula: viure. Però aquesta vegada a costa de la nostra pròpia vida. Les cèl·lules canceroses creixen més ràpidament, s’adapten més bé. Són una millor versió de nosaltres mateixos, si bé amb un comportament que du a la destrucció de l’organisme d’on s’han originat.
D’aquesta descripció inicial podem deduir que la lluita contra el càncer no pot ser fàcil ni comparable amb altres problemes mèdics habituals. Una lluita contra les nostres pròpies cèl·lules no pot ser altra cosa que un veritable malson.
Aquest malson només es pot combatre amb un instrument: el coneixement. L’antídot perfecte contra aquesta malaltia no és sinó conèixer-ne els punts febles per poder combatre-la amb èxit. Aquest coneixement es pot extraure fonamentalment de l’estudi i la recerca que ofereixen les universitats. I des de fa moltes dècades, un gran nombre de científics s’han dedicat específicament a conèixer aquesta malaltia en profunditat.
Tot i així, la batalla contra el càncer continua sent un dels reptes més importants per a la ciència mèdica. Els últims anys, els avanços assolits en el camp de la biologia molecular del càncer han permès identificar els mecanismes genètics i moleculars que causen la transformació cel·lular maligna. Aquests avanços han obert les portes al desenvolupament de bioteràpies dirigides contra dianes moleculars essencials per a les cèl·lules malignes. Aquests nous tractaments posseeixen més especificitat antitumoral que la quimioteràpia convencional i per això tenen més eficàcia i menys efectes secundaris.
La meua dissertació tractarà sobre els avanços que hi ha hagut en la recerca dels tractaments del càncer, dirigits cap a una teràpia personalitzada d’aquesta patologia, qüestió d’una importància indubtable en recerca translacional aplicada a la clínica.
El càncer és una malaltia genètica, per tant si haguérem d’identificar un punt d’inflexió, un moment en què la batalla contra la malaltia va començar a no estar perduda sense remei, seria l’any 1953. Aquest any, dos investigadors, Watson i Crick, van descriure l’estructura de doble hèlix de l’ADN. El descobriment, que els valgué el premi Nobel, va suposar una important fita per a la humanitat i, en concret, un important punt de partida per al coneixement del càncer.
Són innombrables els exemples de molts altres científics, investigadors, metges, cirurgians, radiòlegs o farmacòlegs, que han seguit els passos de Watson i Crick. Gràcies a ells i a la seua tenacitat i inquietud, hem assistit a una època vibrant en medicina en general i en l’oncologia en particular. Tots hem aportat aquest petit gra d’arena que fa la platja, o aquesta gota d’aigua que ompli el mar.
Des d’aleshores, i amb totes aquestes petites aportacions, hem arribat avui a la seqüenciació completa del genoma, una veritable fita en la recerca en càncer. La seqüenciació del genoma ha permès un intens coneixement dels mecanismes genètics subjacents en l’origen i el desenvolupament dels tumors. Però a més, els constants i inesgotables avanços en matèria genètica han permès introduir noves eines en la recerca oncològica.
Per enumerar-ne només algunes, entre aquestes eines que podem fer servir avui en la nostra assistència o en les recerques en càncer, hi ha els nous tests de diagnòstic genètic, la caracterització molecular de les alteracions cromosòmiques associades al càncer hereditari, la redefinició de les malalties en funció de subtipus genòmics i el descobriment de nous marcadors biològics.
Així mateix, i paral·lelament als avanços en matèria genòmica, el coneixement directe o indirecte generat a partir de la definició de l’estructura de l’ADN ens ha portat a introduir nous tractaments en el maneig d’aquesta malaltia.
Tal com s’esdevé amb la genòmica, el vessant farmacològic ha experimentat canvis intensos en períodes relativament curts. El nostre arsenal terapèutic ha crescut de forma exponencial en tan sols 20 anys. Però no solament ha crescut en quantitat, també en qualitat. Amb la irrupció dels biomarcadors predictius de resposta, hem passat de l’ús de fàrmacs citostàtics, que indueixen aturada de cicle cel·lular o apoptosi amb escassa especificitat per la cèl·lula tumoral, a la introducció gradual de teràpies dirigides contra una diana concreta. Aquesta teràpia dirigida contra un marcador o diana és la base de la medicina personalitzada o de les teràpies diana.
S’ha acomplit, doncs, el somni de Paul Ehrlich. Aquest metge i bacteriòleg alemany somiava, al començament del segle XX, aïllar una «bala màgica», és a dir, un tractament altament específic que atacara els bacteris com una «bala» però amb un impacte mínim sobre les cèl·lules sanes. Curiosament, per a referir-se a aquests compostos va utilitzar el terme de quimioteràpia i no d’antibiòtic. Aquest somni «màgic» és avui una realitat en oncologia, almenys en alguns tipus de tumors. La teràpia dirigida ha passat de ser una previsió o una declaració d’intencions a convertir-se en una estratègia quotidiana de la qual es beneficien milers de pacients arreu del món.
Tots aquests avanços s’han anat implantant en la nostra rutina diària, però hem de reconèixer que l’esforç invertit ha estat ingent. «El progrés no és ni fàcil ni ràpid». Aquest pensament, pronunciat en veu alta per Marie Curie, representa la constatació de l’enorme valor que posseeix tot el coneixement de què gaudim avui dia. És un reflex que l’avanç en medicina és ple d’obstacles i dificultats. D’això en devia ser conscient Marie Curie, dona, guardonada amb el premi Nobel no una sinó dues vegades, que és en part responsable dels avanços terapèutics i diagnòstics aplicats àmpliament en el maneig del càncer.
Els seus descobriments sobre el radi i les seues propietats radioactives són la base de l’actual radioteràpia. Marie Curie moriria a la fi d’una malaltia hematològica provocada per l’exposició prolongada a la radioactivitat, per això es pot dir que va donar la vida per la recerca i el progrés. Avui dia, les tècniques de radioteràpia desenvolupades a partir dels seus descobriments competeixen –o les complementen– amb les noves tècniques quirúrgiques d’un tractament locoregional òptim en els pacients amb càncer.
Finalment, a més dels avanços genètics, terapèutics farmacològics, i de radioteràpia i cirurgia, cal destacar el paper rellevant de les noves tècniques diagnòstiques. Extens és el camí recorregut des de fa poc més d’un segle quan Wilhelm Röntgen, físic alemany, va descobrir unes curioses radiacions electromagnètiques capaces de travessar un cos i reproduir les imatges de l’interior d’aquest cos sobre una pel·lícula fotogràfica. El comitè del Nobel no va dubtar a concedir-li el premi «en reconeixença dels extraordinaris serveis que ha brindat pel descobriment dels notables raigs que porten el seu nom». Però Röntgen, en un exemple d’integritat i humilitat, va renunciar per motius ètics tant al premi econòmic com a la patent sobre els raigs, i fins i tot no va voler que els raigs portaren el seu nom. Per això, aquestes meravelloses radiacions electromagnètiques les coneixem avui a tot el món com a raigs X. Només els alemanys es van resistir als seus desitjos, i avui dia aquell país és l’únic que continua anomenant-los RöntgenStrahlen (raigs Röntgen). Des d’aleshores ençà, les constants modificacions i descobriments han permès als metges accedir a eines diagnòstiques com més va més potents i eficaces. Des de la TC fins a la PET-TC, passant per la ressonància o la gammagrafia, les noves tècniques ens permeten més fiabilitat i precisió per a saber què els passa als nostres pacients.
Tanta és aquesta precisió i fiabilitat, que hem fet un pas més i ja no solament diagnostiquem el càncer en individus simptomàtics, ara també som capaços de fer-ho en persones asimptomàtiques. Així naixerien, durant els anys noranta, els programes de cribratge poblacional, com el programa de screening mamogràfic. La capacitat que ens proporcionen les tecnologies diagnòstiques esmentades és tal, que podem saber quan un pacient està malalt abans que el mateix pacient ho note. Així no sols tractem millor, sinó que ho fem molt abans.
Dins de l’esfera diagnòstica, però, no es poden passar per alt els rellevants canvis experimentats en l’estudi histopatològic dels tumors. L’enunciat de la «teoria cel·lular» pel també alemany Rudolf Virchow, a la fi del segle XIX, va suposar una veritable fita i continua vigent encara. Segons aquesta teoria, la malaltia no s’origina d’un òrgan sinó que sorgeix d’una cèl·lula de forma primària. Amb aquesta senzilla observació, Virchow va sentenciar l’origen dels tumors i l’establiment de les metàstasis. Omni cellulla excellulla (tota cèl·lula prové d’una altra cèl·lula) és un principi bàsic, encunyat per Virchow, que regeix encara avui i que suposa l’establiment de les bases de l’anatomia patològica. Aquesta especialitat ha experimentat grans avanços des dels temps de Virchow. Actualment no es concep una estratègia terapèutica sense un diagnòstic histopatològic adequat, i l’anatomia patològica ja ha trencat els seus límits i ha passat, de forma lenta però progressiva, de ser una especialitat diagnòstica a tenir importants implicacions en la identificació de dianes terapèutiques, de manera que ja forma part de l’estratègia terapèutica.
IMPACTE DEL CÀNCER EN LA NOSTRA SOCIETAT
El càncer és avui, malgrat tots els avanços aconseguits, un dels problemes de salut més importants en la major part dels països occidentals per la seua freqüència i letalitat, el sofriment humà que provoca, els recursos sanitaris implicats en la seua assistència i els nombrosos interrogants oberts sobre la seua etiologia.
Les xifres són descoratjadores. Quasi 10 milions de persones moren de càncer cada any al món; una de cada tres dones i un de cada dos homes seran diagnosticats de càncer al llarg de la seua vida, i als països occidentals el càncer ja ha superat la malaltia cardiovascular com a causa més freqüent de mort.
Entre els 45 i els 65 anys, el càncer és responsable de més morts que les malalties cardiovasculars o els accidents de trànsit junts. Mentre que en les últimes tres dècades la mortalitat cardiovascular ha disminuït un 60%, la mortalitat per càncer s’ha mantingut estable.
Al llarg del segle xx s’ha observat en quasi tots els països un clar augment en la incidència del càncer, sobretot per la major longevitat de la població, ja que l’edat és un dels factors de risc més importants per a l’aparició del càncer. És evident que el patró de morbiditat i mortalitat de les societats occidentals ha canviat; hi contribueix en gran manera un control més exhaustiu de les infeccions i dels problemes derivats de la malnutrició. D’altra banda, les noves tecnologies aplicades al diagnòstic del càncer i el millor accés a l’atenció sanitària faciliten el diagnòstic de tumors que, en altres moments, haurien restat llarg temps ocults i potser mai no haurien pogut ser diagnosticats.
Tot i així, l’increment de la incidència del càncer no s’ha d’associar únicament a canvis en l’estructura d’edat de la població, a les noves tecnologies o als programes de cribratge, sinó a la influència d’altres factors. La vinculació del càncer amb factors ambientals és àmpliament acceptada, entenent com a tals factors els que afecten globalment poblacions, com la contaminació atmosfèrica i els carcinògens ocupacionals, i també els que es relacionen amb els hàbits de vida, com el consum de tabac, alcohol, el tipus de dieta o l’activitat física.
Aquests factors ambientals interaccionen amb la cèl·lula sana i hi indueixen modificacions en el material genètic. Per això, el coneixement dels mecanismes genètics i biològics de la cèl·lula tumoral constitueixen, com dèiem, el camí per a combatre aquesta malaltia.
BASES MOLECULARS DEL CÀNCER
La transformació maligna
Des que Watson i Crick van suggerir l’estructura de doble hèlix de l’ADN, la ingent inversió en recerca ha generat un gran coneixement sobre la biologia del càncer i la genètica molecular. Durant els últims anys, els avanços experimentats en el camp de la biologia molecular han permès identificar els mecanismes genètics i moleculars que causen la transformació cel·lular maligna i han obert les portes a la utilització de nous biomarcadors predictius i pronòstics, així com al tractament molecular del càncer.
Els èxits recents amb noves teràpies es basen en aquest coneixement acumulat al llarg de dècades de recerca bàsica en genètica, senyalització cel·lular i biologia cel·lular i molecular. En particular, hem après que la gènesi del càncer s’assembla al procés de mutació i selecció subjacent en la nostra pròpia evolució i que els senyals que estimulen o suprimeixen la proliferació, la mort cel·lular, la diferenciació i quiescència en les cèl·lules canceroses són similars als que trobem en cèl·lules normals durant el desenvolupament.
També hem après que l’alteració de les característiques que doten les cèl·lules d’un fenotip maligne és causada per mutacions en cèl·lules somàtiques dels anomenats oncogens, amb guany de funció, i dels gens supressors de tumor, amb pèrdua de funció inhibitòria.
Oncogèn és el gen alterat el producte del qual pot actuar de forma dominant per ajudar a fer que una cèl·lula es transforme en maligna. Els productes dels oncogens inclouen factors de transcripció, remodeladors de cromatina, factors de creixement, receptors de factors de creixement, molècules transductores de senyal i reguladors d’apoptosi.
Un gen supressor de tumor és el gen que evita la formació d’un càncer, i les mutacions que impliquen una pèrdua de la seua funció augmenten la susceptibilitat a càncer. Típicament estan involucrats en el manteniment de la integritat genòmica (reparació d’ADN, segregació cromosòmica) i en el control del cicle cel·lular. La mutació en gens supressors té com a conseqüència l’adquisició de l’anomenat fenotip mutador, que comporta una taxa de mutació més alta i doncs l’adquisició del repertori de mutacions necessari per a desencadenar un càncer. El paradigma de gen supressor és p53.
Una vegada que han aparegut les primeres mutacions, es facilita el desenvolupament de mutacions addicionals que possibilitaran el desenvolupament del tumor per mitjà d’un procés de múltiples passos, en una successió de canvis genètics que proporcionen un avantatge de creixement.
L’any 2000, Hanahan i Weinberg van suggerir que la immensa majoria de tumors, amb independència de les peculiaritats genètiques de cada tumor, sorgeixen de l’adquisició de sis alteracions fenotípiques de la fisiologia cel·lular que de forma col·lectiva dicten el creixement maligne: 1) proliferació cel·lular autònoma; 2) insensibilitat a senyals antiproliferatius; 3) evasió d’apoptosi (mort cel·lular programada); 4) inducció d’angiogènesi; 5) capacitat de divisió indefinida (immortalitat replicativa); 6) capacitat d’invasió i metàstasi. Perquè es produïsca un càncer han d’estar activades diverses d’aquestes alteracions, si bé l’ordre d’aparició i el nombre total varien en els diferents tipus de tumors.
Aquestes sis característiques continuen sent bàsiques, si bé s’han ampliat després del coneixement generat durant l’última dècada; s’hi ha incorporat, entre d’altres, la capacitat per a modificar el metabolisme energètic i l’evasió dels mecanismes immunitaris.
Proliferació cel·lular autònoma
Les cèl·lules normals requereixen senyals de creixement per a assolir un estat d’activitat proliferativa que permeta el manteniment de la seua població. Aquests senyals proliferatius se solen transmetre a l’interior de la cèl·lula mitjançant receptors transmembrana (p. ex., família de receptors del factor de creixement epidèrmic), als quals s’uneixen diversos factors de creixement (p. ex., el factor de creixement epidèrmic i el factor transformador de creixement alfa) en la superfície de la membrana cel·lular.
A diferència de les cèl·lules normals, les tumorals presenten una menor dependència dels estímuls exògens de creixement. Les estratègies moleculars que garanteixen aquesta autonomia proliferativa es basen, en general, en la producció autocrina dels seus propis factors de creixement, en alteracions dels receptors transmembrana o bé de les cascades senyalitzadores intracel·lulars que tradueixen el senyal proliferatiu en acció.
S’han descrit diversos mecanismes d’activació aberrant del receptor: sobreexpressió, amplificació del gen, mutacions activadores, sobreexpressió del lligand i/o pèrdua de mecanismes de retroalimentació negativa. Així mateix, en la major part dels tumors es detecten mutacions activadores en reguladors intracel·lulars essencials de les vies de senyalització dels receptors transmembrana com Ras o fostatidilinositol-3-cinasa (PI3K), o bé mutacions inactivadores de reguladors negatius com PTEN (fosfatasa i homòleg de tensina delecionat en el cromosoma 10). A vegades s’observen alteracions en els senyals extracel·lulars.
L’activació anòmala dels receptors transmembrana i de les seues vies de senyalització va acompanyada d’un curs clínic més agressiu. Per això es va proposar que aquests receptors podrien ser dianes terapèutiques òptimes per al tractament dels tumors. La confirmació recent d’aquesta hipòtesi amb l’eficàcia dels tractaments dirigits contra receptors de la tirosina-cinasa ha revolucionat el tractament del càncer.
Entre els receptors de la tirosina-cinasa, els membres de la família del receptor del factor de creixement epidèrmic (EGFR), constituïda per 4 membres (EGFR o ErbB1, HER2 o ErbB2, ErbB3 i ErbB4), en són un bon exemple. Aquesta família de receptors té un alt grau d’homologia estructural i funcional. Cada receptor consta d’un domini extracel·lular causal de la unió al lligand i la dimerització, un domini transmembrana i un domini intracel·lular amb activitat tirosina-cinasa. Dels 4 membres, no es coneix lligand per a ErbB2, i un altre, ErbB3, no posseeix activitat tirosina-cinasa. Els receptors ErbB1, ErbB3 i ErbB4, després de la unió del lligand, dimeritzen preferentment amb ErbB2, un transactivador potent del senyal intracel·lular. La dimerització activa el domini cinasa intracitoplasmàtic i a continuació s’autofosforilen els múltiples residus de tirosina de la cua C-terminal de tots dos monòmers. Les tirosines fosforilades permeten l’ancoratge de proteïnes senyalitzadores (p. ex., Grb2 i/o Shc), que activen les tres vies principals de senyalització: la via Ras/Raf/MAPcinasa, la via Jak/Stat i la via PI3K/Akt, responsables de funcions tan essencials com la transcripció, la regulació del cicle cel·lular, el metabolisme, l’apoptosi, la motilitat cel·lular i la diferenciació.
Entre els membres de la família EGFR, ErbB1 i ErbB2 han estat àmpliament estudiats com a dianes terapèutiques. Les concentracions elevades d’ErbB2 es relacionen amb un pitjor pronòstic en el càncer de mama. ErbB1 intervé en el desenvolupament i la progressió de tumors de cap i coll, pulmó, pàncrees, bufeta i mama. Igualment, els tumors que sobreexpressen els dos receptors presenten un pitjor pronòstic que els que en sobreexpressen un de sol. Actualment es disposa de dues classes d’agents anti-EGFR que ofereixen diversos avantatges potencials de tractament: anticossos monoclonals dirigits contra el domini extracel·lular del receptor i molècules petites, inhibidores de forma competitiva del trifosfat d’adenosina del domini tirosina-cinasa intracitoplasmàtic del receptor. Finalment, s’estan desenvolupant inhibidors de les principals vies intracel·lulars de senyalització, amb resultats esperançadors.
La insensibilitat a senyals antiproliferatius
Tota cèl·lula normal respon a estímuls proliferatius, que la indueixen a la divisió, i antiproliferatius, encarregats de regular aquest procés evitant la mitosi incontrolada. La insensibilitat a senyals antiproliferatius és un dels signes característics de les cèl·lules tumorals, i com a conseqüència es produeix un clon cel·lular amb capacitat de dividir-se de forma incontrolada. El factor clau en aquesta decisió és la proteïna del retinoblastoma (pRb), que quan està hipofosforilada bloca la proliferació mitjançant el segrest i l’alteració funcional dels factors de transcripció E2F, responsables del control de l’expressió dels gens essencials per a la progressió de la fase G1 a la fase S.
La proteïna pRb s’hiperactiva en càncer i provoca que les cèl·lules siguen insensibles als senyals antiproliferatius que normalment bloquen la transició a la fase S. Les mutacions de p16 tindrien un efecte semblant. També té efecte antiproliferatiu TGFβ, factor soluble que evita la inactivació de pRb i doncs l’avanç de la fase G1. Una pèrdua d’expressió o funció de receptors de TGFβ o mutacions que eliminen l’expressió de molècules que transdueixen el senyal de TGFβ (factors SMAD), permeten la inactivació de pRb. Tanmateix, se sap que TGFβ té un paper dual en càncer, ja que actua com a supressor en les fases inicials dels tumors i com a agent protumoral en fases avançades. El segon mecanisme antiproliferatiu que les cèl·lules canceroses han de superar és l’escapada del programa de diferenciació, associat a un estat postmitòtic i irreversible. La sobreexpressió de Myc o la inactivació de la via APC/β-catenina són exemples d’escapada a aquesta diferenciació.
L’evasió d’apoptosi
La capacitat que una població cel·lular tumoral té d’expandir-se en nombre és determinada no solament per la taxa de proliferació cel·lular, sinó també per la taxa de mort cel·lular. L’adquisició de resistència a la mort cel·lular programada
o apoptosi representa una característica de la major part dels tumors.
Aquesta característica dóna als tumors la capacitat de créixer, fins i tot amb taxes de proliferació baixes. Els mecanismes fonamentals per a desactivar l’apoptosi inclouen la pèrdua de funció del supressor de tumor p53 i el guany de funció d’inhibidors d’apoptosi (Bcl-2). El mecanisme més freqüent d’evasió d’apoptosi és la inactivació funcional de p53, que es dóna en més del 50% dels càncers.
p53 detecta el dany de l’ADN, hipòxia, sobreactivació d’oncogens o altres anomalies. Les mutacions de p53 sovint deriven en una expressió anòmala d’una proteïna capaç d’interferir amb la funció de p53 nadiu, associada a una major estabilitat de p53 i la seua retenció al nucli de les cèl·lules. La pèrdua funcional de p53 elimina un sensor clau del dany de l’ADN i la cèl·lula pot continuar proliferant en presència d’aquestes anomalies, i doncs perpetuar i incrementar les lesions gèniques.
Inducció d’angiogènesi
L’angiogènesi és el mecanisme de creació de nous vasos sanguinis. Aquest procés té un paper fonamental en nombrosos processos fisiològics com la reparació del dany o la cicatrització. Les cèl·lules tumorals són capaces de pervertir aquest procés fisiològic aprofitant-lo en benefici propi. Així doncs, l’angiogènesi tumoral permet a les cèl·lules malignes rebre l’oxigen i els nutrients necessaris i desenvolupar tumors més enllà d’una determinada grandària.
Sense l’ajuda de l’angiogènesi tumoral, els tumors no podrien créixer més de 2 mm. Aquesta necessitat es veu assegurada mitjançant la producció, per les cèl·lules tumorals, de factors de creixement vascular que dirigeixen la formació de nous vasos sanguinis (angiogènesi). L’angiogènesi no solament permet el creixement tumoral primari, sinó que a més proporciona una via de migració tumoral per accedir a la circulació sistèmica i establir metàstasis a distància, tenint en compte també que els vasos sanguinis formats són vasos anòmals, fenestrats, que permeten la «fuga» de les cèl·lules tumorals. L’angiogènesi, tant fisiològica com patològica, és governada per una sèrie de factors proangiògens i antiangiògens. Entre d’altres, el factor de creixement de l’endoteli vascular (VEGF-A) és el més potent i específic dels mitògens de les cèl·lules endotelials i actua com un factor de supervivència cel·lular endotelial i com un factor clau en la mobilització dels precursors cel·lulars endotelials cap als neovasos naixents. El VEGF-A actua unint-se als receptors de la tirosina-cinasa VEGFR-1 (Flt-1) i VEGFR-2 (flk-1/KDR), que s’expressen de forma quasi exclusiva en les cèllules endotelials. El seu paper fisiològic més important és la promoció d’una angiogènesi correcta en resposta a la hipòxia.
Ücretsiz ön izlemeyi tamamladınız.