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Ciencia regulatoria: medicamentos bio y su relevancia para la salud
Ciencia regulatoria: medicamentos bio y su relevancia para la salud
Asociación de Derechos Intelectuales (ASDIN)
Centro de Estudios para el Desarrollo de la Industria
Químico-Farmacéutica Argentina (CEDIQUIFA)
Con el auspicio del Programa de Posgrado de Derecho de la UNAM,
Universidad Nacional Autónoma de México
| Ciencia regulatoria: medicamentos bio y su relevancia para la salud / Leonardo Alonso ... [et al.]. - 1a ed. - Ciudad Autónoma de Buenos Aires: Albremática, 2018. Libro digital, EPUB Archivo Digital: descarga y online ISBN 978-987-1799-83-1 1. Propiedad Intelectual. 2. Medicamentos. I. Alonso, Leonardo. CDD 346.07 |
Queda rigurosamente prohibida, sin la autorización escrita de los titulares del copyright, bajo las sanciones establecidas por las leyes, la reproducción total o parcial de esta obra por cualquier medio o procedimiento, comprendidos la fotocopia y el tratamiento informático.
© 2018, Editorial Albremática S.A.
Primera edición
ISBN 978-987-1799-83-1
Hecho el depósito que marca la Ley 11.723
Para ASDIN, la Asociación de Derechos Intelectuales, es un alto honor auspiciar, junto al Programa de Posgrado de Derecho de la UNAM,
Universidad Nacional Autónoma de México, empresas y estudios de
Latinoamérica esta publicación destinada a todos aquellos que por su función
o por su vocación están interesados en la salud de la población. A todos ellos, muchas gracias por contribuir a esclarecer un tema de relevante actualidad.
Mayo 2018
Resumen
El objetivo de la presente publicación es resaltar la enorme responsabilidad de las agencias sanitarias encargadas de la aprobación y farmacovigilancia de los medicamentos –con especial referencia a las de la región latinoamericana– de aplicar criterios objetivos en su evaluación, fundados en los avances científicos y tecnológicos, de modo tal de asegurar la eficacia, seguridad y calidad de los biofármacos para beneficio de la salud de la población.
Summary
The objective of this publication is to highlight the enormous responsibility of the health agencies responsible for the approval and pharmacovigilance of medicines –with special reference to those in the Latin American region– to apply objective criteria in their evaluations, based on scientific and technological advances, in order to ensure the effectiveness, safety and quality of the bio medicines for the benefit of the health of the population.
I
Introducción
El objetivo de la presente publicación es resaltar la enorme responsabilidad de las agencias sanitarias encargadas de la aprobación y farmacovigilancia de los medicamentos –con especial referencia a las de la región latinoamericana– de aplicar criterios objetivos en su accionar, fundados en los avances científicos y tecnológicos, de modo tal de asegurar la eficacia, seguridad y calidad de los fármacos para beneficio de la salud de la población.
La complejidad de la labor de quienes tienen a su cargo el examen de las solicitudes de aprobación de medicamentos para su prescripción y venta, y de su vigilancia durante todo su ciclo de vida de los mismos, está en continuo aumento por el desarrollo de tecnologías novedosas para prevenir, diagnosticar y combatir las enfermedades. El caso de los medicamentos biotecnológicos que analizamos en esta publicación así lo atestigua.
La objetividad a la que hacemos referencia se obtiene mediante la exigencia por parte de las agencias sanitarias de los ensayos o pruebas (preclínicas y clínicas) que la ciencia regulatoria ha desarrollado para comprobar que las bondades que los elaboradores atribuyen a sus productos han sido efectivamente comprobadas en el laboratorio y en la clínica médica. El proceso de registro no debe limitarse a ser meramente documental sino experimental.
Al mismo tiempo es necesario asegurar la transparencia de las decisiones que tomen los funcionarios que permita asegurar que prevalece la objetividad y no la discrecionalidad.
Ambos temas: objetividad y transparencia son cruciales para la credibilidad y confianza en el régimen regulatorio de los medicamentos.
II
¿Qué son los medicamentos bio?
Su relevancia para la salud
Los medicamentos biológicos son producidos fundamentalmente a partir de organismos vivos, modificados genéticamente mediante complejos procesos de biotecnología, por lo que, a diferencia de aquellos obtenidos por síntesis química, se encuentran representados por moléculas grandes con una compleja estructura tridimensional sumamente difícil de caracterizar, inherentemente inestables y susceptibles de generar reacciones inmunogénicas. Estas reacciones se refieren a la capacidad de una sustancia (antígeno) de causar una respuesta inmune, deseada o no deseada que puede presentarse secundariamente al tratamiento con productos biológicos. Aspecto de enorme importancia, pues el tipo de respuesta inmune influye directamente en la eficacia y seguridad de los medicamentos y, en consecuencia, en el bienestar de los pacientes que los reciben.[1] Es por esto que la calidad, eficacia y seguridad de este tipo de medicamentos puede verse afectada sensiblemente a consecuencia de cambios, por menores que sean, ocurridos durante el proceso de fabricación. Por lo tanto, los medicamentos biotecnológicos ameritan tener su propia regulación, la cual ha marcado una diferencia clara entre medicamentos de síntesis química y los medicamentos biotecnológicos, lo que incluso ha requerido la creación de organismos especializados en la evaluación y aprobación regulatoria de medicamentos biológicos.
Debido al hecho que los medicamentos biológicos se componen de sistemas biológicos y organismos vivos, se genera la necesidad de que los técnicos responsables de la aprobación de comercialización de estos productos sean ilustrados en materias muy específicas de las ciencias de la salud. Entre ellas, resulta fundamental el dominio de la naturaleza del ADN recombinante, el entendimiento de la producción de anticuerpos, la compresión de la naturaleza del material genético dentro de células, entre otros.[2]
En esta publicación se entiende por medicamento biotecnológico o bioterapéutico innovador u original al elaborado por quien primero desarrolló el mismo, cumpliendo con todas las pruebas y requisitos científicos y técnicos para verificar la calidad, seguridad y eficacia. El original es el que generalmente se toma como referencia por los que elaboran los biosimilares o biocomparables. En materia de biomedicamentos se habla de biosimilares, bio comparables o “follow on” y no de genéricos como en el caso de los medicamentos obtenidos por síntesis química. Esto es así porque se trata de moléculas que no admiten equivalencia sino solo similaridad con el original, no son idénticos al original.[3]
En cuanto a su relevancia actual: más de cuatrocientos medicamentos biotecnológicos han sido desarrollados para tratar más de doscientas enfermedades. Estos medicamentos abarcan muchas diferentes áreas de la medicina, como neurología, oncología, hematología, dermatología, reumatología y cirugía; incluyendo entre otros padecimientos: ataques al corazón, accidentes cerebrovasculares, esclerosis múltiple, leucemia, hepatitis, artritis reumatoide, cáncer de seno, diabetes, insuficiencia cardíaca congestiva, linfoma, cáncer de riñón, y fibrosis quística. Las terapias basadas en medicamentos biotecnológicos han sido una innovación revolucionaria en la industria farmacéutica debido a su éxito en la atención a necesidades médicas no satisfechas previamente, y por esta razón los medicamentos biotecnológicos representan una de las fronteras más prometedoras de la industria farmacéutica.[4]
III
Aspectos esenciales de las regulaciones farmacológicas para los medicamentos bio en diversos países latinoamericanos
Un grupo de expertos de nuestra región colaboró para hacer realidad esta publicación en los capítulos específicos para cada país analizado. Están identificados en cada uno de los capítulos siguientes.
En algunos casos los expertos prefirieron contestar el cuestionario oportunamente enviado a los mismos. En otros casos optaron por analizar las cuestiones más relevantes en cada país.
Al final a modo de resumen se presenta un cuadro comparativo de la situación en la región.
Por último, unas pocas conclusiones que permitirán continuar tratando esta temática tan actual.
Argentina
Leonardo Alonso[5]
1. Nombre de las autoridades de salud/sanitarias que intervienen en el registro de productos biológicos farmacéuticos
En la República Argentina el registro de productos biológicos tanto innovadores como biosimilares está a cargo de la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT). La organización de la ANMAT incluye diversas áreas específicas (http://www.anmat.gov.ar/webanmat/institucional/autoridades.asp). En la práctica, la toma de decisión sobre los productos biológicos biosimilares recae principalmente en el administrador nacional el Dr. Carlos Alberto CHIALE y en la Dra Patricia APREA a cargo de la Dirección de Evaluación y Control de Biológicos y Radiofármacos. También es importante para la aprobación de los ensayos clínicos la Dra. Valeria PALLAVICINI a cargo de la Dirección de Evaluación y Registro de Medicamentos.
2. ¿La normativa vigente reconoce las siguientes categorías o clasificación de productos farmacéuticos: i) producto biológico; ii) producto biotecnológico; y/o iii) producto biosimilar / biocomparable?
En la Argentina se reconocen las especialidades medicinales constituidas por productos biológicos (sean recombinantes o no, sean innovadores o biosimilares), productos recombinantes y productos biosimilares. Las vacunas son consideras en disposición especifica fuera de los biológicos.
La ANMAT definió los lineamientos específicos para el registro de biológicos (todos, sean recombinantes o no) en el año 2011 con la disposición Número 7075; también estableció los requisitos específicos para productos biológicos de origen recombinante con la disposición Número 3397 en el año 2012 y para el registro de biosimilares en el año 2011 con la disposición 7729. Los productos biológicos no innovadores aprobados previamente a la disposición 7729 se denominan copias. La aprobación de productos copia era común entre los países latinoamericanos previo a la disposición 7729. En la Argentina, estos productos copia eran aprobados bajo el artículo 3 del decreto 150/92, es decir, la vía de registro de medicamentos genéricos.
3. ¿Existe un procedimiento especial de registro para productos biológicos o biotecnológicos originales?
Los productos biológicos, recombinantes innovadores deben cumplir con las disposiciones 7075 y 3397. El solicitante del registro deberá estar establecido en la República Argentina y habilitado por la ANMAT. Cabe mencionar que los productos biológicos innovadores son generalmente elaborados y registrados (comercializados) previamente en el exterior. Para fabricantes localizados en el exterior, los establecimientos productores deben acreditar GMP (Buenas Prácticas de Manufactura por su sigla en inglés) por la autoridad regulatoria competente del país de origen y por la ANMAT. Debe presentarse documentación emitida por autoridad sanitaria de país de origen que acredite su autorización y comercialización efectiva y/o documentación de autorización y comercialización efectiva emitida por otra/s autoridades sanitarias.
La estructura general de la documentación a presentar (Dossier) en el REM (Registro de Especialidades Medicinales) está compuesta por 5 módulos, a saber:
CAPITULO I: Información Administrativa e Información de indicaciones.
CAPITULO II: Resúmenes correspondientes a las presentaciones de los Capítulos: III) Información de Calidad: Fisicoquímica-Farmacéutica y Biológica, IV) Información Preclínica y V)– Información Clínica.
CAPITULO III: Información de Calidad: Fisicoquímico-Farmacéutica y Biológica.
CAPITULO IV: Información Pre-clínica.
CAPITULO V: Información Clínica.
En un intento de armonizar la presentación de la información, la ANMAT está tendiendo al uso del formato CTD (Common Technical Document), generalmente utilizado por EMA y FDA. El contenido de los documentos es similar independientemente del formato.
Si el producto biológico es, además, obtenido por tecnología recombinante (la gran mayoría de los biológicos lo es en la actualidad), como los anticuerpos monoclonales, eritropoyetinas, filgrastin, etc., entonces deben cumplir con los requisitos específicos de la disposición 3397. Esta define los lineamientos específicos de los productos recombinantes como aquellos relacionados al control de MCB (Master cell Bank) y el proceso productivo entre otros.
4. Existe un procedimiento especial de registro para productos biosimilares / biocomparables?
Sí, la disposición 7729. En esta disposición se definen los requisitos para el registro de especialidades medicinales de origen biológico cuya composición cuali-cuantitativa, indicación terapéutica y vía de administración propuestas, tienen antecedentes en otras especialidades medicinales de origen biológico autorizadas y registradas ante esta Administración u otra Autoridad Sanitaria Reguladora (medicamento biológico de referencia o comparador), de las que exista evidencia de comercialización efectiva y suficiente caracterización de su perfil riesgo-beneficio. La especialidad medicinal de referencia contra la cual se establece la comparabilidad es un biológico innovador que se ha registrado mediante la presentación de un dossier completo.
5. A partir de qué fecha se encuentra vigente el procedimiento para registrar productos biosimilares/biocomparables? Tiempo promedio para aprobar registro sanitario de un biocomparable
Disposición 7729 del año 2011. Es difícil estimarlo ya que la presentación a registro NO es pública (no está discriminado por producto), tampoco se publica el historial del registro, a diferencia de EMA y FDA donde se conocen las instancias (reuniones, análisis, pedido de información) que transitó el solicitante frente a la autoridad regulatoria.
6. ¿Existe un procedimiento para regularizar los biocomparables que fueron aprobados aplicando la legislación que se emplea para aprobar medicamentos genéricos de síntesis química (Biolimbos)?
El procedimiento NO es formal, sin embargo, existe la tendencia a regularizar el registro de biológicos copia (registrados bajo artículo 3, Decreto 150).
7. ¿El registro de un producto biosimilar / bio-comparable exige dar cumplimiento a requisitos específicos?
Las disposiciones establecen lineamientos generales en cuanto a los requerimientos del registro y no cuestiones específicas referidas sobre los atributos críticos de calidad (CQA), en parte porque los biológicos son una familia extremadamente heterogénea de entidades moleculares cada una con características fisicoquímicas, biológicas, inmunogénicas y mecanismo de acción (MOA) diferentes, con lo cual no es posible definir un único formato de análisis que incluya a todas ellas.
Sin embargo, existen aspectos comunes que, basados en el conocimiento existente, se deben analizar en los biosimilares, entre ellos podemos nombrar:
Estructura primaria, en la actualidad se realiza por técnicas de secuenciación por espectrometría de masas. Existen definiciones analíticas concretas al respecto de la secuencia primaria ya que el biosimilar y el innovador deben tener la misma secuencia primaria. El mapeo péptico con identificación de fragmentos por espectrometría de masas también es requerido para los biosimilares.
Cuando existan glicanos, por ejemplo, para los anticuerpos monoclonales, es requerido la composición cuali-cuantitativa de los mismos ya que afectan la función (MOA) y/o la farmacocinética del mismo.
En general el ejercicio de comparabilidad incluye decenas de determinaciones que incluyen técnicas ortólogas para la determinación de los CQA de un biológico. Estas técnicas son ampliamente conocidas por aquellos especialistas en análisis comparativo de biomoléculas.
Una consideración importante, al analizar la situación en la Argentina es que, dado la ausencia de reporte público –tal como existe en la EMA el EPAR y en la FDA donde se exponen claramente las similitudes y diferencias encontradas entre el innovador y el biosimilar– es imposible determinar cuál es el grado de biosimilaridad y cómo fue demostrado, lo que incluye el alcance de la comparabilidad y de los estudios pre clínicos y clínicos.
El artículo 6 de la disposición 7729 dice:
ARTICULO 6°. El ejercicio de comparabilidad será acompañado de estudios pre-clínicos y clínicos cuya extensión dependerá de los resultados obtenidos durante dicho ejercicio. Los requerimientos para la realización de estudios pre-clínicos y clínicos, su profundidad y amplitud estarán determinados por:
La naturaleza de la sustancia activa y su complejidad estructural (relación estructura función).
Información sobre el comportamiento “in vivo” del ingrediente farmacéutico activo y/o producto.
Las impurezas (perfiles de impurezas comparados).
Información sobre el comportamiento post-comercialización de productos similares, entendiendo que la experiencia clínica acumulada con IFAs y/o productos similares resulta importante.
La relación entre efectos adversos conocidos y las características moleculares.
Existe una relación proporcional entre las diferencias encontradas a nivel fisicoquímico entre la referencia y el biosimilar y la extensión del ensayo clínico. Si no se publican tales diferencias es imposible determinar si el o los ensayos clínicos propuestos son adecuados.
La disposición argentina no se expide en cuanto a intercambiabilidad y se acepta que, de mediar el mismo MOA se puede aplicar el biosimilar a todas las indicaciones del innovador.
La ANMAT requiere:
Caracterización físico-química (identificar algún estudio específico mapeo de péptidos, cristalografía de rayos X, espectrofotometría de masas, etc.)
Estudios de biocomparabilidad
Inmunogenicidad
Estudios clínicos para indicaciones terapéuticas
Plan de manejo de riesgos
8. INDICAR si se da cumplimiento a la recomendación de OMS de identificación específica como esquema: BIOLOGICAL QUALIFIER (BQ) (Código específico consiste en un sufijo de cuatro consonantes aleatorias desprovistas de significado o relación marcaria para facilitar la prescripción y la farmacovigilancia. Ya fue adoptado por FDA)
No, en la Argentina no se utiliza en BQ.
9. En caso de ser afirmativa la pregunta anterior, ¿en la práctica se ha dado cumplimiento a tales requisitos a la hora de conceder el registro para productos biosimilares / biocomparables o no?
Una consideración importante, al analizar la situación en la Argentina es que, dado la ausencia de reporte público –tal como existe en la EMA el EPAR y en la FDA donde se exponen claramente las similitudes y diferencias encontradas entre el innovador y el biosimilar– es imposible determinar cuál es el grado de biosimilaridad y cómo fue demostrado, lo que incluye el alcance de la comparabilidad y de los estudios pre clínicos y clínicos.
Existe una relación proporcional entre las diferencias encontradas a nivel fisicoquímico entre la referencia y el biosimilar y la extensión del ensayo clínico. Al no publicarse tales diferencias es imposible determinar si el o los ensayos clínicos realizados son adecuados.
10. ¿El procedimiento de registro de un biosimilar permite la intervención de terceros interesados para cuestionar la legalidad del procedimiento o suficiencia de los antecedentes acompañados?
No, no se permite la intervención de terceros.
11. Indicar todos los productos que se han registrado como productos biosimilares/biocomparables (nombre de fantasía / INN / laboratorio)
Hasta el 6 de marzo de 2018, la ANMAT aprobó los siguientes:
Interferon β1a [7729]
Somatotropina [7729]
Los siguientes son los más importantes por tratarse de anticuerpos monoclonales:
Rituximab [7729] NOVEX (ELEA)
Bevacizumab [7729] BEVAX (ELEA)
Infliximab [7729] REMSIMA (GOBBI NOVAG), producido por Celltrion y aprobado por EMA
Sobre los monoclonales biosimilares del grupo ELEA, NOVEX y BEVAX existen ensayos clínicos, aunque no son públicos los resultados por lo que no se pueden evaluar por terceros independientes.
BEVAX: Bioequivalence Study Bevacizumab Biosimilar (BEVZ92) Versus Bevacizumab (AVASTIN®) in First-line Treatment mCRC Patients. NCT02069704
NOVEX: disp ANMAT 0778-2013
El producto REMSIMA es de Celltrion y vienen con ensayos clínicos aprobados en EMA.
12. ¿La regulación vigente reconoce algún tipo de exclusividad de datos / protección de datos regulatorio (RDP) especial para productos biológicos?
No se otorga protección (exclusividad) de datos.
13. Ante una violación de la exclusividad de datos / protección de datos regulatorio (RDP) ¿qué mecanismos cautelares existen para hacer valer que se respeten los derechos?
Ninguno.
14. Intercambiabilidad de bio original con biosimilares.
No está normada la intercambiabilidad sin prescripción médica.
Comentarios adicionales y sugerencias
Muchos países latinoamericanos han adoptado en los últimos años vías de registro por biosimilaridad cuyos lineamientos derivan de las guías de EMA. Este contexto determina, al menos en lo formal, un marco regulatorio adecuado para asegurar la calidad de los biológicos biosimilares. Sin embargo, existen todavía muchas diferencias que atentan contra la calidad del sistema de registro en Latinoamérica cuando se lo compara con Europa, Japón, USA o Australia. Para mejorar el sistema regulatorio Latinoamericano debería considerarse el fortalecimiento de dos aspectos:
1. Discusión pública y transparente de los fundamentos técnicos del registro
La EMEA ha diseñado un formato específico para comunicar (discutir) las razones científicas que sustentan la aprobación (centralizada) de un medicamento en la comunidad económica europea denominado EPAR o European Public Assessment Reports.
El comité de productos medicinales para uso humano (CHMP, Committeefor Medicinal Products for Human Use) está encargado de confeccionar una serie de documentos que explican las razones científicas de la aprobación y que se publican en un formato de fácil lectura para el público. Si bien el EPAR no contiene información científica considerada confidencial sobre el desarrollo del producto, el informe refleja los aspectos científicos más importantes. El EPAR no solo se publica para productos aprobados por la EMEA sino también para aquellas solicitudes denegadas o aquellos productos retirados del mercado.
Cuando el EPAR se refiere a un producto biosimilar, se discute el resultado del ejercicio de comparabilidad, en qué difiere el biosimilar del original y la justificación de la inocuidad clínica de esas diferencias.
Por ejemplo, el EPAR sobre el biosimilar de Infliximab (Procedure No. EMEA/H/C/002778/0000), INFLECTRA© desarrollado por la empresa coreana Celltrion, sirve para ejemplificar la transparencia y alcance del estudio de biosimilaridad.
En el reporte se explica cuáles son los requerimientos que el CHMP hizo a la empresa con respecto a un atributo de calidad en particular:
“Revision of the proposed active substance specifications for glycosylation was made following a request from CHMP, with inclusion of Man5 in the afucosylated glycan specification of CT-P13 active substance (G0+Man5). Proposed acceptance criteria were tightened for fucosylated glycans G0F+G1F+G2F (and specifications were included for charged glycans SA1+SA2 in line with batch data)”.
Asimismo, se explican cuáles son las diferencias encontradas entre el biosimilar y el innovador y las consecuencias de las mismas:
“Some differences in the levels of G0, G0F, G2F and the sialic acid containing glycans (higher levels of G1FNeuGc and G2F1NeuGc for CT-P13 finished product compared with RMP) were observed, but in general the glycans were similar in both CT-P13 finished product and the RMP, with no newglycans detected. The main glycans detected in both products are G0F and G1F, typical for IgG”.
En la Argentina esta información no es pública (si es que existe) para los productos desarrollados localmente, lo que implica una diferencia conceptual y sustancial con el sistema europeo.
El marco legal que obliga a la presentación del EPAR conjuntamente con la transparencia con que sus miembros o asesores científicos son seleccionados y la claridad conceptual con que se confecciona el informe son parte fundamental para asegurar la calidad del producto.
2. Desarrollo de capacidad analítica a la altura de las exigencias de medicamentos complejos
Las autoridades de las agencias regulatorias de muchos países latinoamericanos poseen una capacidad limitada, en cuanto a la capacidad analítica, de evaluar experimentalmente los atributos de calidad de moléculas biológicas complejas. Su función se limita, en la práctica, a evaluar la documentación de los métodos analíticos generada por las empresas productoras de biológicos innovadores o biosimilares. Esto es así por la ausencia del instrumental de alta complejidad (costo) y por la falta de experiencia práctica en el desarrollo de técnicas complejas en macromoléculas.
Asegurar la calidad de un biosimilar requiere no sólo de evaluar los atributos críticos contenidos en los certificados de análisis de liberación de lote sino también de comprender aquellas técnicas utilizadas en el ejercicio de comparabilidad como resonancia magnética nuclear (RMN), espectrometría de masa de alta resolución, electroforesis capilar, etc. Como se muestra en el EPAR de Infliximab, la EMA discute con la empresa qué atributos extras requiere determinar y cuando acepta que no se determinen otros. Solo es posible esta dinámica virtuosa entre la autoridad regulatoria y la empresa cuando existe un conocimiento profundo de la naturaleza química del atributo y del estado del arte de las técnicas analíticas adecuadas.
La ANMAT va a pedir ensayos clínicos a todos los monoclonales que tengan intención de registrarse en el país. El problema es que NO se conoce el alcance de dichos ensayos clínicos. Existe la preocupación de si los ensayos presentados realmente tienen la potencia estadística para identificar efectos adversos de baja frecuencia. Tampoco se conocen cuáles son las diferencias resultantes del ejercicio de comparabilidad y si esas diferencias meritan algún ensayo clínico especial. Todo lo que sabemos es por comentarios de los médicos o contactos propios. Insisto: Falta el EPAR (el informe público), sin esto todo es adivinanza.
Brasil
Rodrigo Augusto Oliveira Rocci[6]
Consideraciones generales
En Brasil, los productos farmacéuticos se rigen por un amplio y complejo régimen de legislación y regulaciones que abarca muchas áreas diferentes de la ley. Los panoramas legislativos y regulatorios también son muy dinámicos, ya que las leyes de patentes se revisan constantemente y las autoridades gubernamentales actualizan constantemente los procesos y las políticas regulatorias.
En el sistema regulador de la salud brasileño, introducido por la Ley Nº 6.360 / 76, cualquier medicamento puede comercializarse solo si ha sido previamente registrado con la autoridad pertinente del Ministerio de Salud; dicha competencia fue atribuida a la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria (ANVISA) por la Ley No. 9.782 / 99.
Aprobación de comercialización de productos biológicos: Resolución RDC 55/2010 de la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria - ANVISA
La aprobación de comercialización de productos biológicos en Brasil está regulada por ANVISA Resolución RDC 55/2010.
Los productos biológicos se definen como medicamentos que tienen como ingrediente activo: (1) moléculas extraídas directamente de microorganismos, órganos, tejidos de origen animal o células o fluidos de origen humano o animal (“origen biológico”); o (2) moléculas producidas por el proceso de modificación genética (“origen biotecnológico”).
Las drogas consideradas como productos biológicos son (1) vacunas; (2) suero hiperinmune; (3) derivados de sangre; (4) biofármacos, que incluyen (a) medicamentos obtenidos a partir de fluidos biológicos o tejidos animales, y (b) fármacos obtenidos a partir de procedimientos biotecnológicos; (5) anticuerpos monoclonales; y (6) medicamentos que contienen microorganismos vivos, atenuados o muertos.
RDC 55/2010 hace una distinción entre “nuevos productos biológicos”, que son productos biológicos que no se han registrado previamente en Brasil, y “productos biológicos”, que contienen una molécula con actividad biológica conocida que se ha registrado previamente en Brasil.
Para solicitar la aprobación de comercialización en Brasil de medicamentos biológicos (ya sean nuevos o no), es necesario presentar un dossier a ANVISA que demuestre que el producto cumple con los estándares de calidad, seguridad y eficacia definidos por las leyes sanitarias. El expediente debe contener (1) el nombre del fabricante; (2) el país de fabricación del ingrediente o ingredientes activos, el producto biológico a granel, el producto biológico en su envase primario y el producto biológico terminado; (3) las pruebas de control de calidad realizadas sobre el ingrediente activo, el producto biológico a granel y los lotes de productos biológicos terminados; (4) el sitio donde se realizarán las pruebas de control de calidad respectivas; y (5) las especificaciones del producto. El solicitante también debe indicar el nombre del fabricante del ingrediente activo y del producto biológico en su paquete primario, si el solicitante no es el fabricante.
En cuanto a las evidencias de seguridad y eficacia, para los nuevos medicamentos biológicos, el solicitante debe presentar a ANVISA un dossier que contenga informes de ensayos preclínicos y clínicos Fases I, II y III. Excepcionalmente, la solicitud puede enviarse con ensayos clínicos de Fase III que aún estén en progresión, cuando se demuestre que el producto tiene una alta eficacia terapéutica o preventiva o que no existe un tratamiento aprobado para la enfermedad que se pretende tratar con el nuevo fármaco biológico.
La aprobación de comercialización para los productos biológicos de continuación (“follow on”), por otro lado, puede obtenerse ya sea por la ruta de desarrollo individual o por la ruta de comparabilidad. Por la ruta de desarrollo individual, el solicitante debe presentar informes de ensayos preclínicos y clínicos. Los resultados del ensayo clínico de Fase III deben ser comparativos (es decir, demostrar no inferioridad, equivalencia clínica o superioridad), mientras que los ensayos clínicos Fases I y II no necesitan ser comparativos.
Por la ruta de comparabilidad, el solicitante debe proporcionar un informe que demuestre que su producto es comparable al producto del comparador. Este informe debe proporcionar un análisis comparativo entre los dos productos en todas las etapas de desarrollo, incluida la fabricación de la molécula, así como una comparación de la estabilidad de los productos, la pureza, el perfil de impurezas, etc. El solicitante también debe proporcionar informes de ensayos no clínicos diseñados para detectar diferencias significativas entre el producto biológico y el producto del comparador. El solicitante debe presentar informes de (1) estudios de farmacocinética; (2) estudios farmacodinámicos; y (3) estudios fundamentales sobre seguridad y eficacia. Tales estudios también se deben comparar con el producto de comparación.
Los medicamentos biológicos que se han fabricado en otros países solo se registrarán en Brasil si los productos tienen aprobación comercial en esos otros países. Finalmente, ANVISA permite que el producto biológico de continuación sea identificado por la misma denominación común del ingrediente farmacéutico activo del nuevo producto biológico, aunque no haya intercambiabilidad entre dichos productos, ya que no son considerados equivalentes terapéuticos por la normativa.
Procedimiento simplificado para la aprobación de marketing
Desde mayo de 2014, con la promulgación de la Resolución RDC 31/2014, ANVISA estableció un procedimiento simplificado para la aprobación, aprobación previa y renovación de medicamentos “clónicos” que comprenden (1) medicamentos genéricos de marca y sin marca, (2) copias de marca de “similares”, (3) drogas específicas, dinamizadas (a saber, homeopáticas) y herbales, y (4) productos biológicos.
De acuerdo con la Resolución RDC 31/2014, ANVISA es responsable de simplificar y acelerar el otorgamiento de la aprobación de comercialización de dichos productos a través del “procedimiento de clonación”, en el cual se presenta ante ANVISA una solicitud de para un medicamento clonado. La aprobación de comercialización de un medicamento clonado está relacionada con la aprobación de comercialización de un “medicamento madre”, un producto que se ha registrado previamente a través del procedimiento de aprobación regular. La aplicación de “clonación primaria” es una aplicación simplificada que está vinculada a los informes técnicos y clínicos de una “aplicación madre” y solo puede diferir de la droga “madre” en la marca, el diseño del empaque y la redacción del prospecto y etiquetado.
Según el artículo 15 del RDC 31/2014, la concesión de la aprobación de comercialización de la solicitud de clonación primaria está sujeta al análisis de los siguientes documentos por ANVISA: (1) recibo del pago de los honorarios administrativos necesarios; (2) formularios FP1 y PF2 (disponibles en el sitio web de ANVISA); y (3) declaración de la conexión a la aplicación de la madre de conformidad con el Anexo I. Cuando se aplica a la categoría de medicamento, también se examinan la redacción y el diseño del paquete, así como el nombre del medicamento y el suplemento diferencial.
Vía reglamentaria para realizar ensayos clínicos en Brasil
El marco legal relativo a los ensayos clínicos en Brasil se refiere principalmente, pero no restrictivamente, a la Resolución No. 466/2012 del Consejo Nacional de Salud (CNS). Esta resolución establece las pautas para realizar ensayos clínicos. Este marco legal enfatiza los principales aspectos éticos, los atributos del comité de ética institucional (CEP) y los atributos de la Comisión Nacional para la Ética en la Investigación (CONEP). También enumera los contenidos de los formularios de consentimiento informado (ICF), los protocolos y los folletos.
La primera aprobación ética debe ser publicada por el CEP del sitio de coordinación. Esta versión es obligatoria porque es uno de los requisitos para enviar a CONEP. Todos los ensayos respaldados por patrocinadores extranjeros requieren una aprobación ética adicional de CONEP, cuyas responsabilidades incluyen el desarrollo de normas para la protección de sujetos en ensayos clínicos. En términos de coordinación de la red institucional de CEP, CONEP evalúa los protocolos relacionados con la genética humana y la reproducción, nuevos medicamentos, procedimientos, dispositivos, vacunas e investigaciones que involucran la cooperación internacional.
Todos los protocolos clínicos llevados a cabo en Brasil deben ser aprobados por ANVISA. ANVISA es responsable de emitir el Comunicado Especial (CE). ANVISA también evalúa los problemas metodológicos del protocolo y la relevancia de los datos para presentaciones futuras. Todas las actividades terapéuticas solicitadas para el producto farmacéutico que se debe registrar deben estar respaldadas por informes de ensayos clínicos. Dichos ensayos clínicos deben ser aprobados por la autoridad sanitaria del país donde se realizó el ensayo clínico. Los ensayos clínicos también deben haberse realizado con el producto farmacéutico terminado presentado para el registro.
Protección de datos
No existe protección de datos para productos farmacéuticos en Brasil. En la práctica, ANVISA no respetará ningún período de espera después de la emisión de una aprobación para la empresa innovadora. Con respecto a los productos farmacéuticos para uso humano, la legislación brasileña no establece períodos específicos de RDE (Exclusividad de datos de registro). El originador sí goza de los derechos de patente si le han sido concedidos.
Conclusiones
Aunque el régimen regulatorio sanitario brasileño dista mucho de ser perfecto, en general es percibido como bastante sólido para un país en desarrollo. Hay pocos casos, si los hay, de medicamentos inseguros que se aprueban en Brasil. En cualquier caso, los principales problemas son:
1. A veces es bastante difícil obtener el razonamiento de ANVISA para una decisión dada. La programación de las reuniones puede llevar meses y muchas solicitudes de información nunca se responden. Se emite información muy resumida para evaluar su objetividad y transparencia.
2. No se exigen ensayos clínicos en Brasil para los biosimilares
3. ANVISA insiste en examinar los méritos de algunas solicitudes de patentes farmacéuticas, retrasando aún más un procedimiento de examen que ya es lento.
4. No se da cumplimiento a la recomendación de OMS de identificación específica como esquema: BIOLOGICAL QUALIFIER (BQ) (Código específico consiste en un sufijo de cuatro consonantes aleatorias desprovistas de significado o relación marcaria para facilitar la prescripción y la farmacovigilancia de los biomedicamentos que ya fue adoptado por FDA.
5. El procedimiento de registro de un biosimilar no permite la intervención de terceros interesados para cuestionar la legalidad del procedimiento o suficiencia de los antecedentes acompañados.
6. ANVISA no reconoce protección de datos farmacéuticos ni vinculación de patentes;
7. ANVISA clarificó por nota 3/2017 que el intercambio entre original y biosimilar es decisión del médico tratante o del Ministerio de Salud.
Colombia
La regulación sanitaria de los productos biológicos y biotecnológicos
Ana María Castro[7]
1. Antecedentes y normativa aplicable para el registro de productos biológicos y biotecnológicos
En Colombia, la Ley 1438 de 2011, norma que modifica la estructura del Sistema de Salud, establece que la autoridad sanitaria encargada de la evaluación de las autorizaciones de comercialización de medicamentos en Colombia –INVIMA– garantizará la calidad, eficacia y seguridad de los medicamentos que se comercialicen en el país de acuerdo con los estándares internacionales de calidad.
El Ministerio de Salud y Protección Social fundamentó su decisión de reglamentar este tema de acuerdo a la directriz WHA67.21 de la Organización Mundial de la Salud, en la cual se establece que es propósito de los estados miembros crear sistemas normativos locales que aseguren la seguridad, calidad y eficacia de las solicitudes de comercialización de Registros Sanitarios de medicamentos biológicos y que a su vez se satisfaga las necesidades de salud pública de los productos bioterapéuticos, incluidos los productos bioterapéuticos similares.
Es así como en septiembre 19 de 2014, el Gobierno Colombiano expidió el Decreto 1782, mediante el cual se establece la nueva regulación para el trámite de solicitud de registro sanitario de medicamentos biológicos y biotecnológicos en Colombia.
2. Regulación de la evaluación farmacológica y farmacéutica y legal del registro sanitario de medicamentos biológicos y biotecnológicos
El Decreto 1782 de 2014, modifica el régimen general de evaluación de las solicitudes de Registro Sanitario de medicamentos, que se encuentra aún de manera general regulado por el Decreto 677 de 1995. En este sentido, al ser una norma de carácter especial para la regulación de medicamentos biotecnológicos se creó un régimen independiente de revisión sanitaria especial para este tipo de productos, teniéndose de esta manera una coexistencia de normas, el Decreto 677 de 1995 para medicamentos de origen sintético y el Decreto 1782 de 2014 para productos de origen biológico y biotecnológico.
Ahora bien, sobre la evaluación de medicamentos en Colombia debe mencionarse que está regulada de manera general en dos etapas: i) evaluación farmacológica y ii) evaluación farmacéutica y legal. La primera etapa se realiza ante la Comisión Revisora del INVIMA[8] y comprende la revisión de todos los aspectos del medicamento sobre la utilidad, conveniencia y seguridad del mismo. La segunda es la evaluación que hace la Dirección de Medicamentos del INVIMA sobre los procedimientos de fabricación y calidad de los medicamentos, así como aspectos relacionados con la información legal aplicable.
El Decreto 1782 de 2014 continuó con el anterior esquema, y reguló de igual manera el trámite de solicitud de Registro Sanitario en dos etapas; i) evaluación farmacológica y ii) evaluación farmacéutica. Es así que a lo largo de este Decreto se regulan estos dos tipos de evaluaciones. Sin embargo, hace una distinción particular para los medicamentos de origen biológico y biotecnológico, dividiéndose el Decreto entre otros, en los siguientes apartados que se mencionan a continuación:
a) Aspectos generales: objeto, campo de aplicación, definiciones. (Título I del Decreto 1782 de 2014 - artículos 1 a 3).
b) Evaluación farmacológica. (Título II del Decreto 1782 de 2014 - artículos 4 a 10).
c) Evaluación farmacéutica y Buenas Prácticas de Manufactura de medicamentos biológicos y biotecnológicos. (Título III del Decreto 1782 de 2014 - artículos 11 a 12).
d) Aspectos procedimentales de las evaluaciones farmacológicas y farmacéuticas. (Título IV del Decreto 1782 de 2014 - artículos 13 a 20).
e) Guías. (Título V del Decreto 1782 de 2014 - artículos 21 a 23).
f) Vigencia. (Título VII del Decreto 1782 de 2014 - artículos 26).
3. Aspectos relevantes del Decreto 1782 y su implementación en Colombia
a) Ámbito de aplicación
El Decreto 1782 de 2004 confirma que la norma tiene por objeto establecer los requisitos sanitarios y procedimentales para las evaluaciones farmacológica y farmacéutica de los medicamentos biológicos para el trámite de autorización de comercialización, es decir para su autorización a través de Registro Sanitario, por parte de la autoridad sanitaria colombiana - INVIMA.[9]
Igualmente, se establece que la regulación se aplica para todos los productos considerados como biológicos, incluidos o no en el listado de normas farmacológicas del INVIMA, es decir independientemente de si son o no nuevos productos. De lo anterior se concluye que cualquier medicamento biológico o biotecnológico incluso en su etapa de renovación debe solicitar la evaluación farmacológica ante la Comisión Revisora del INVIMA.
Dentro de la definición de medicamento biológico se incluyen todos los medicamentos derivados de organismos o células vivas o sus partes y que se pueden obtener de fuentes tales como tejidos o células, componentes de la sangre humana o animal, virus, microorganismos y toxinas; los cuales pueden ser obtenidos por distintos métodos entre ellos pero sin limitarse a: cultivo de células de origen humano o animal, cultivo y propagación de microorganismos y virus, procesamiento a partir de tejidos o fluidos biológicos humanos o animales, transgénesis, técnicas de Acido Desoxirribonucleico (ADN) recombinante y técnicas de hibridoma.[10]
El Decreto resalta que cuando se hace a través de procedimientos como transgénesis, técnicas de Acido Desoxirribonucleico (ADN) recombinante y técnicas de hibridoma, se debe considerar que se hace referencia a un medicamento de origen biotecnológico.
Se resalta que el Ministerio de Salud y Protección Social, en el mencionado Decreto, no incluye en las definiciones una diferenciación entre medicamentos biotecnológicos de innovación y biosimilares. Solamente establece que existirá un medicamento de referencia cuando un solicitante haya solicitado un registro sanitario de un medicamento en el INVIMA o ante una autoridad sanitaria de referencia, mediante la revisión de un estudio completo y que se utiliza como comparador.[11]
En este orden de ideas, podría interpretarse que para el Decreto 1782, un medicamento de referencia no necesariamente es un medicamento innovador, sino un medicamento que solicitó su estudio de acuerdo a un estudio completo de revisión, aspecto distinto a lo que se establece en las normas internacionales de revisión de seguridad y eficacia de estos productos, tal como el documento “Recomendaciones para la Evaluación de Productos Bioterapéuticos Similares”.[12]
También debe mencionarse que el Decreto no hace referencia a definiciones como las que sí tiene la Organización Mundial de la Salud en su documento “Recomendaciones para la Evaluación de Productos Bioterapéuticos Similares” tales como ejercicio de comparabilidad y Medicamento Biosimilar.
b) Evaluación farmacológica
En la evaluación farmacológica de medicamentos biológicos y biotecnológicos se establece que la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora, órgano consultor del INVIMA será quien tenga la potestad exclusiva de revisar la documentación que confirma los aspectos de eficacia y seguridad de los medicamentos biológicos.[13] De esta manera, a través de la evaluación farmacológica se revisarán las indicaciones que se autorizarán a cada uno de los medicamentos biológicos.
Para verificar la evaluación de cada indicación del producto se revisará la evidencia de seguridad y eficacia el medicamento como del conjunto de medicamentos que contengan un ingrediente farmacéutico activo altamente similar y en las normas farmacológicas se incluirán todas las indicaciones aprobadas para el conjunto de medicamentos que contenga el ingrediente farmacéutico activo altamente similar.[14]
En este punto se destaca que de acuerdo a como está redactada la norma, el interesado de una solicitud de evaluación farmacológica, podría solicitar las mismas indicaciones que se encuentran aprobadas para el ingrediente farmacéutico activo altamente similar aprobado en Colombia o en otros países, permitiendo que exista extrapolación de indicaciones, sin que sea requisito presentar estudios previos y propios.
c) Rutas de evaluación
El Decreto determinó que se haría una evaluación farmacológica del producto de acuerdo a tres posibles rutas, partiendo de la base que el solicitante debe aportar en cada una de las tres rutas los siguientes requisitos comunes de información:[15]
Descripción del proceso y lugar de producción.
Sistema de expresión.
Pruebas de identidad biológica.
Evaluación de potencia.
Propiedades fisicoquímicas.
Evaluación de actividad biológica.
Evaluación de la pureza.
Pruebas de inmunogenicidad.
Plan de gestión de riesgo.
En este sentido, con la información anterior el solicitante podrá optar por las siguientes rutas de evaluación: i) expediente completo, ii) comparabilidad, y iii) abreviada de comparabilidad, las cuales se explicarán a continuación.[16]
Ruta del expediente completo
Para la ruta del expediente completo, además de la información solicitada como básica, se deberán allegar estudios pre-clínicos (in vivo y/o in vitro) y ensayos clínicos que demuestren la seguridad y eficacia del medicamento. Frente a este punto, se encuentra que no se exigen como obligatorios estudios pre-clínicos in vivo y la misma norma otorga la posibilidad que sean estudios in vitro.
Ruta de la Comparabilidad
En la ruta de comparabilidad el solicitante entrega al INVIMA toda la información científica y técnica que demuestre la seguridad, calidad y eficacia, pero en comparación con el producto de referencia es decir el producto innovador. (Artículo 8 del Decreto 1782 de 2014). De acuerdo al Decreto 1782, el ejercicio de comparabilidad se refiere a un proceso escalonado y secuencial de comparación de los atributos de calidad, seguridad y eficacia entre el medicamento biológico objeto de evaluación y un medicamento de referencia para demostrar que el medicamento objeto de evaluación es altamente similar al medicamento de referencia. La secuencialidad se revisa de acuerdo a las etapas propias del ejercicio de comparabilidad, es decir, desde la caracterización del ingrediente farmacéutico activo, hasta las fases pre-clínica y clínica de investigación del medicamento. En este sentido, las diferencias encontradas deberán ser explicadas y justificadas por el solicitante y la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora del INVIMA evaluará su relevancia clínica.
Si opta por la ruta de comparabilidad, el solicitante allegará la información solicitada como básica y además los resultados de un ejercicio de comparabilidad entre el medicamento biológico objeto de solicitud y el medicamento biológico de referencia, que no necesariamente debe estar aprobado en Colombia por la autoridad local –INVIMA–, sino que también puede haber sido aprobada por países de referencia tales como Estados Unidos de Norteamérica, Canadá, Alemania, Suiza, Francia, Inglaterra, Dinamarca, Holanda, Suecia, Japón, Noruega, y de autoridades sanitarias como EMA, ANVISA y ANMAT, y países de alta vigilancia sanitaria de la Organización para la Cooperación y Desarrollo (OCDE). Debe resaltarse que el Decreto no define cuales son los países de alta vigilancia sanitaria de la OCDE.[17]
Ruta abreviada de la Comparabilidad
Finalmente, sobre la ruta abreviada de comparabilidad, el Decreto establece que el solicitante presentará la información básica común de las tres rutas, y deberá demostrar que no hay diferencias clínicas significativas de seguridad, pureza y potencia respecto del conjunto de medicamentos que contienen un ingrediente farmacéutico altamente similar, y que existe información preclínica y clínica pública disponible en la que desea apoyarse para demostrar la seguridad y eficacia.
En este punto se encuentra que si bien la seguridad de un medicamento biotecnológico se determina con los estudios preclínicos y clínicos propios del producto biosimilar en comparación con el producto de referencia, tal como está redactado el artículo 9, no se encuentra que en la ruta abreviada de comparabilidad se exijan estudios pre-clínicos y clínicos propios sobre el producto de referencia y el biosimilar, solo es necesario demostrar que no existen diferencias clínicas y que existe información pública sobre seguridad del principio activo y no de la propia molécula.
En este sentido, la ruta abreviada permite que en el evento en que el solicitante no disponga de información propia del medicamento objeto de evaluación, aporte información preclínica y clínica pública disponible del conjunto de medicamentes que contienen un ingrediente farmacéutico activo altamente similar para demostrar que el medicamento objeto de evaluación reúne las condiciones de calidad, seguridad y eficacia necesarias.
A continuación, se puede apreciar un cuadro comparativo con la información que se pide en cada una de las tres rutas mencionadas:
Colombia
| Ruta del expediente completo | Ruta de comparabilidad | Ruta abreviada de comparabilidad |
| Requisitos básicos: Descripción detallada del proceso y lugar de producción. Sistema de expresión. Pruebas de identidad biológica. Evaluación de la potencia. Propiedades fisicoquímicas. Evaluación de la actividad Biológica. Evaluación de la pureza. Pruebas de inmunogenicidad. | Requisitos básicos: Descripción detallada del proceso y lugar de producción. Sistema de expresión. Pruebas de identidad biológica. Evaluación de la potencia. Propiedades fisicoquímicas. Evaluación de la actividad Biológica. Evaluación de la pureza. Pruebas de inmunogenicidad. | Requisitos básicos: Descripción detallada del proceso y lugar de producción. Sistema de expresión. Pruebas de identidad biológica. Evaluación de la potencia. Propiedades fisicoquímicas. Evaluación de la actividad Biológica. Evaluación de la pureza. Pruebas de inmunogenicidad. Plan de gestión de riesgo. |
| Requisitos adicionales: Estudios preclínicos (in vivo y/o in vitro) y ensayos clínicos con el medicamento biológico objeto de la evaluación y el medicamento biológico de la referencia. | Requisitos adicionales: Resultados de un ejercicio de comparabilidad entre el medicamento biológico objeto de la evaluación y el medicamento biológico de referencia. La secuencialidad se revisa de acuerdo a las etapas propias del ejercicio de comparabilidad, es decir, desde la caracterización del ingrediente farmacéutico activo, hasta las fases pre-clínica y clínica de investigación del medicamento. En este sentido, las diferencias encontradas deberán ser explicadas y justificadas por el solicitante y la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora del INVIMA evaluará su relevancia clínica. | Requisitos adicionales: Información pre-clínica y clínica pública disponible para demostrar la seguridad y la eficacia. No es requisito la presentación de estudios clínicos frente al medicamento innovador de referencia. |
4. Aspectos procedimentales de las evaluaciones farmacológicas y farmacéuticas
a) Requerimientos por parte de la autoridad sanitaria
El Decreto resalta que sí el INVIMA (Comisión Revisora) estima que la información aportada sobre aspectos clínicos o el desenlace medido en las pruebas clínicas no son relevantes o apropiados, requerirá información clínica adicional y, cuando sea necesario, pruebas clínicas diferentes a las aportadas por el solicitante, indicando el desenlace y/o las características de la población de interés.[18] Sin embargo, la misma norma señala que la solicitud de información adicional, en cualquier caso, deberá basarse en el principio de necesariedad/razonabilidad, en especial de la experimentación con humanos y salvaguardar los principios éticos de la investigación clínica.
b) Tiempos de evaluación
Por otro lado, se encuentra que, frente a la evaluación farmacológica, el Decreto 1782 de 2014 no establece un tiempo en el que la Comisión Revisora debe responder a la solicitud. Sin embargo, sobre la evaluación de la información farmacéutica y legal se establece que se hará en el término de tres (3) meses, contados a partir de la aprobación de la evaluación farmacológica.
Es así que en caso de que considere que la información es insuficiente, requerirá por una sola vez información complementaria. El solicitante deberá allegarla en un plazo máximo de sesenta (60) días hábiles, y el vencimiento del plazo se entenderá como desistimiento de la solicitud. Una vez recibida la información complementaria, el INVIMA emitirá concepto sobre el registro sanitario en un plazo máximo de tres (3) meses, contados a partir de la radicación de la información complementaria. (Artículo 15 del Decreto 1782 de 2014).
c) Nomenclatura de los registros sanitarios
Si bien para el registro sanitario de medicamentos biológicos, se utilizará la nomenclatura vigente establecida por el INVIMA, se agregará para las nuevas solicitudes las letras MB antes del número consecutivo del registro para los productos biológicos y para el caso de medicamentos biotecnológicos, se utilizarán las letras MBT. (Artículo 19 del Decreto 1782 de 2014). En este punto debe resaltarse que el Decreto no optó por un sistema de diferenciación por marca comercial del producto para que pueda ser identificado por los pacientes y prescriptores. En este sentido, no habría diferenciación del producto a través de su nomenclatura comercial.
d) Guías
El Decreto 1782 de 2014 establece que se adoptarán unas Guías generales[19] y se crearán unas Guías específicas frente a temas relacionados con la inmunogenicidad, planes de gestión del riesgo, y estabilidad. (Artículo 21 del Decreto 1782 de 2014). Actualmente ambas guías ya han sido expedidas.
e) Vigencia
Sobre la entrada en vigencia del Decreto 1782 de 2014 la norma estableció que entraría a regir una vez sean expedidas las Guías de Inmunogenicidad y Estabilidad, las cuales el Ministerio de Salud y Protección Social expidió el día 19 de agosto de 2016 (Guía de Estabilidad - Resolución 3690 de 2016) y 28 de septiembre de 2016 (Guía de Inmunogenicidad - Resolución 4490 de 2016). La Guía de Inmunogenicidad fue modificada a través de la Resolución 553 del 1 de marzo de 2017, y estableció que la vigencia de la norma en Colombia empieza el día 19 de agosto de 2017, sin perjuicio que los interesados se acojan previamente a las mencionadas normas.
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