Kitabı oku: «Guía de práctica clínica SEPTGIC-NP para prevención, diagnóstico y tratamiento de las lesiones precursoras de cáncer de cuello uterino», sayfa 3

ALCANCE

Esta guía abarca a mujeres de la población general, incluyendo mujeres sanas con criterios para ser tamizadas, grupos especiales, como mujeres adolescentes con historia particular de actividad sexual, embarazadas con resultados citológicos o histológicos de lesiones premalignas, mujeres con antecedente de histerectomía por patología benigna o maligna, mujeres con antecedente de tratamiento por lesiones precancerosas o cáncer de cuello uterino y aquellas portadoras de enfermedades inmunosupresoras, como el VIH, y órgano-transplantadas.

La presente guía no incluye recomendaciones para mujeres con diagnóstico establecido de cáncer de cuello uterino.

Las recomendaciones de esta guía clínica están dirigidas a profesionales de la salud, entre los que se cuentan: médicos generales, familiares, especialistas en ginecología y obstetricia, ginecología oncológica, radioterapia, patología clínica, principalmente en el área de bacteriología y pruebas moleculares, salud pública y otros profesionales de la salud como enfermeros generales, enfermeros oncólogos y citotecnólogos. También está dirigida a quienes toman decisiones administrativas o generan políticas de salud tanto estatales como privadas, las empresas de medicina prepagada, aseguradoras, e incluso se dispondrá de un producto adicional, la versión para pacientes, dirigida a la población general.

Esta guía permitirá a sus usuarios tomar decisiones clínicas informadas basadas en la evidencia científica, orientar políticas en salud, identificar necesidades de investigación y construir estándares de manejo institucionales.

OBJETIVO GENERAL

Generar un documento basado en la mejor evidencia científica y su aplicabilidad en nuestro entorno social y económico, que proporcione las recomendaciones más adecuadas para detección, diagnóstico y tratamiento oportuno de las lesiones precursoras del cáncer de cuello uterino, a fin de disminuir la incidencia y mortalidad que esta patología representa en nuestro país y el mundo.

OBJETIVOS ESPECÍFICOS

Establecer la o las mejores pruebas diagnósticas para nuestras mujeres según su ubicación geográfica, nivel socioeconómico y accesibilidad al sistema de salud, para la tamización de lesiones precursoras de cáncer de cuello uterino.

Definir la edad de inicio del tamizaje, intervalo de seguimiento y manejo más adecuado según resultados de exámenes y antecedentes de cada paciente, a fin de establecer el riesgo individual de desarrollar cáncer de cuello uterino y proporcionar la mejor estrategia de tratamiento y/o control.

Delimitar criterios de referencia a niveles de mayor complejidad dentro del sistema de salud para aquellas mujeres con riesgo elevado de desarrollar cáncer de cuello uterino según los resultados de las pruebas de tamizaje de lesiones precursoras y su historial clínico.

Concientizar al personal del sistema de atención primaria de salud sobre las ventajas de regirse por protocolos con la mejor evidencia para un buen manejo de la patología cervical, y educar a la población femenina acerca de la importancia del cumplimiento de las recomendaciones de control y tamizaje.

HISTORIA NATURAL DE LA ENFERMEDAD PREMALIGNA A NIVEL DEL CUELLO UTERINO

ANTECEDENTES

La primera asociación entre cáncer y virus del papiloma humano (VPH) data de 1935, cuando Rous y Barba demostraron que, en la piel del conejo, pueden crecer estos virus y llegar a formar lesiones, con las características tumorales de una neoplasia maligna [1]; y aunque los experimentos que trataron de establecer esta relación con el cáncer de cuello uterino se iniciaron en 1972, basados en observaciones de raras conversiones malignas de verrugas genitales [2], no fue sino hasta el año 2008 cuando Zur Hausen pudo demostrar la causalidad del papilomavirus en el cáncer del cuello uterino [3].

En la década de 1990, los países llevaron a cabo varias investigaciones, a través de las cuales se logró comprender con más claridad las implicaciones clínicas de esta relación [4] y se propuso la historia natural del cáncer de cuello uterino, basada en una serie de cuatro pasos: transmisión del VPH, persistencia viral y la progresión de un clon de células persistentemente infectadas a precáncer e invasión [5]. A través de un modelo matemático, que recopiló datos en las diferentes escalas físicas del proceso de infección por VPH, se estableció la dinámica de la enfermedad y se propusieron estrategias óptimas para la detección y seguimiento de la patología, basadas en que la mayoría de las personas infectadas por VPH lograron depurar el virus en un lapso de uno a dos años y sólo una pequeña fracción desarrolló infecciones persistentes con riesgo elevado de cáncer [6].

Estudios posteriores, como el de Rositch y colaboradores en 2012, rompieron el paradigma que señalaba que la detección del VPH estaba impulsada por el comportamiento sexual, al concluir que un pequeño porcentaje de las detecciones se atribuían a nuevas parejas sexuales y un gran porcentaje a mujeres con un máximo de cinco parejas sexuales en su vida y estabilidad sexual al momento del diagnóstico; además, estos autores señalaron que la mayoría de las detecciones de papilomavirus ocurrían en períodos de abstinencia sexual o monogamia, asociación que aumentaba con la edad de la mujer [7], enfocando de esta manera la atención en el comportamiento del virus en parejas monogámicas [8], con lo cual Gravitt y Winer [9], en 2017, establecen que la reactivación de la infección previamente adquirida y latente del VPH, en lugar de reinfección, puede explicar la aparente falta de protección en el grupo de edad más antiguo. Por lo tanto, con el esquema de pruebas rutinarias de VPH para la detección del cáncer de cuello uterino, basado en el modelo estudiado durante la década de 1990, no se tiene una estrategia eficaz para prevenir la recurrencia futura, ya que estos ignoran la distinción biológica entre una prueba negativa y la ausencia de infección, o cómo se debería realizar el seguimiento a una mujer que a lo largo de su vida presente resultados no consecutivos positivos. Con estos antecedentes, en 2019, la ASCCP ofreció nuevas directrices basadas en el riesgo individual de cada paciente, gestión que recomiendan incorporar en el diagnóstico y seguimiento a largo plazo [10].

ETIOLOGÍA

En los párrafos anteriores se señaló que existe una relación causal entre VPH y cáncer de cuello uterino; sin embargo, el VPH es necesario pero no suficiente para la transformación maligna. Uno de los aspectos estudiados en este contexto es la microbiota vaginal, ya que esta debe modificar el microambiente vaginal para que el VPH pueda persistir o regresar [11]. Norenjag y colaboradores [12], en una revisión sistemática y metaanálisis, señalan que la microbiota vaginal dominada por especies que no sean Lactobacillus o aquella compuesta por Lactobacillus iners, se asocia con una mayor prevalencia de VPH de alto riesgo y cáncer cervical.

También se ha documentado que existe una diferencia entre la microbiota vaginal de las mujeres con VPH de bajo riesgo y aquellas sin VPH [13]; y se conoce que el metabolismo vaginal de las mujeres con VPH, así como las aminas biogénicas, el glutatión y lípidos difieren con respecto a las mujeres que no tienen VPH [14] y en cuanto al microbioma bacteriano, la Gardnerella y la progresión a NIC 2+ está documentada por Usik y colaboradores [15]. De todos estos avances se desprende la idea de que el VPH no actúa solo en la etiología de las lesiones premalignas y malignas del cuello uterino y, a futuro, el tratamiento del VPH estará centrado en la manipulación del microbioma vaginal [16].

DIAGNÓSTICO

Para realizar el diagnóstico de las lesiones premalignas y malignas del cuello uterino se cuenta con distintas herramientas. Cuando se desea detectar cambios tempranos a nivel cervical, se emplea el cribado, que se refiere a la realización de pruebas diagnósticas a personas presumiblemente sanas, para distinguir si se encuentran o no con enfermedad [17]. Desde la década de 1960 hasta el año 2003, la única estrategia de cribado para el cáncer cervical consistía en la realización de la citología cervicovaginal [18], con la cual se redujo significativamente la incidencia y mortalidad de esta patología [19]. A partir de entonces, la mayor sensibilidad de las pruebas de VPH para detectar las lesiones supuso un cambio en la estrategia de cribado [20], ya que ahora incluso se puede realizar una autotoma, para aumentar el acceso a la detección del cáncer de cuello uterino, en las mujeres que no participan del cribado rutinario [21].

Intentando sintetizar de una forma académica las posibilidades diagnósticas que existen en la actualidad, se pueden dividir en dos grupos: a) técnicas para detección del VPH [22] y b) técnicas para la detección de la lesión epitelial. Las técnicas para la detección del VPH incluyen pruebas de ADN y ARN. Las primeras permiten identificar directamente el genoma del virus de alto riesgo, la amplificación de un fragmento de ADN viral, con o sin genotipificación, y las segundas, de ARN, identifican la expresión de los genes de las oncoproteínas E6 y E7 del VPH y anticuerpos monoclonales. En la tabla 3, se presentan los tipos de pruebas de VPH utilizadas para tamizaje [23].

Tabla 3. Tipos de pruebas de VPH utilizadas para tamizaje

Fuente: Resumen de las pruebas de VPH disponibles [23].

El ADN también puede ser medido a nivel sérico. En este sentido, un metaanálisis realizado por Gu y colaboradores [24] propone realizar esta prueba como biomarcador temprano, no invasivo, de cáncer de cuello uterino, con alta especificidad y moderada sensibilidad. Otro nuevo biomarcador para el triaje de mujeres VPH positivas es la hipermetilación del ADN, la cual fue analizada por Bowden [25] en una revisión sistemática y metaanálisis, en la cual esta prueba se asoció con un aumento en la gravedad de la enfermedad. En una revisión sistemática y metaanálisis realizada por Macedo y colaboradores [26], tendiente a especificar la precisión de las pruebas de ARN mensajero, se ha recomendado esta técnica para clasificar mujeres con ASC-US y lesión intraepitelial escamosa de bajo grado, por su mayor especificidad, hallazgo que podría ser prometedor como un medio para reducir las anormalidades citológicas menores.

En Ecuador, la prueba más difundida para realizar el tamizaje cervical, después de la citología cervicovaginal, es la detección del VPH a través de ADN, con técnica de amplificación y genotipificación de VPH 16 y 18, la cual cuenta con la aprobación de la FDA desde el año 2014 [27].

En cuanto a las técnicas para la detección de la lesión epitelial, estas contemplan la citología cervicovaginal, la inspección visual con ácido acético y la colposcopía. La citología cervicovaginal se basa en el hecho de que las capas superficiales del epitelio cervical se descaman continuamente y el análisis celular en los frotis permite la detección de las lesiones premalignas y malignas del cérvix [28]. La inspección visual con ácido acético (IVAA) consiste en la aplicación de esta solución a nivel cervical, con el objetivo de incrementar la imagen anormal del epitelio cervical a la inspección visual. Esta técnica fue valorada en conjunto con otras pruebas de cribado, en una revisión sistemática y metaanálisis realizada por Mustafa y colaboradores [29] en 2016, en la cual se encontró, como uno de los hallazgos principales, que con utilización de la inspección visual se produjo un sobretratamiento, en comparación con el uso de la citología cervicovaginal.

La colposcopía consiste en el examen visual del cérvix con un equipo de magnificación de imágenes y la aplicación de soluciones para detectar anomalías vasculares y epiteliales relacionadas con lesiones premalignas y malignas del cuello uterino. Por su alta sensibilidad y especificidad en el diagnóstico de estas lesiones, se encuentra incluida en los algoritmos diagnósticos de esta patología en todo el mundo [30].

EVOLUCIÓN Y PRONÓSTICO

La evaluación del riesgo individual de cada paciente permite conocer las posibilidades de desarrollar NIC 3 o una lesión mayor, dentro de los cinco años siguientes al diagnóstico de la lesión cervical. Esta valoración permite además establecer qué pacientes merecen realizarse una colposcopía, colposcopía más tratamiento, o solo tratamiento, de acuerdo con el resultado de las pruebas de cribado realizadas, y organizar el tiempo en que la paciente debe realizarse el siguiente control. En 2019, la ASCCP presentó la directriz para la estimación del riesgo individual y la gestión que debe realizar el proveedor de salud en torno a ella, basándose en los estudios de evolución y pronóstico de las lesiones premalignas del cuello uterino [31].

El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) cambia la historia natural del VPH [32]. Se ha reportado que las mujeres VIH positivas tienen 1,5 a 8 veces más posibilidad de presentar cáncer de cuello uterino, en comparación con las mujeres VIH negativas [33]. Estudios considerables explican el incremento de la carga de VPH y los cambios premalignos y malignos a nivel cervical en las mujeres VIH positivas; pocos han observado longitudinalmente la historia natural del VPH en este tipo de pacientes, para realizar una confrontación de resultados con pacientes VIH negativas, apreciando posibles cambios entre cada una de las etapas de la historia natural [34]. Las mujeres VIH positivas poseen tasas menores de regresión de lesiones por HSIL y tasas mayores de detección de VPH y progresión a HSIL [35]. Las mujeres VIH positivas tienen un 28% menos posibilidades, en comparación con las mujeres VIH negativas, de depurar la infección por VPH de alto riesgo [36]. La divergencia considerable entre las mujeres VIH positivas y VIH negativas es la medida de progresión del VPH a HSIL en más del doble [34].

El diagnóstico y manejo de las lesiones premalignas del cuello uterino amerita ser individualizado, tomando en cuenta los antecedentes de la paciente, las herramientas diagnósticas con las que se cuente y la formación del médico que tendrá a su cargo a las pacientes, en los diferentes escenarios en los que se puede presentar la patología premaligna cervical.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

[1] Rous P, Barba J. Carcinomatous changes in virus-induced papillomas of the skin of the rabbit. Exp. Biol. Med. 1934; 32: 578-80. [consultado 2020 May 14]. https://doi.org/10.3181/00379727-32-7770P

[2] Zur Hausen H, Schulte-Holthausen H, Wolf H, D’rries K, Egger H. Attempts to detect virus-specific DNA in human tumors. 11. nucleic acid hybridizations with complementary RNA of human herpes group viruses. Int. J. Cancer. 1974; 13:657-64. [consultado 2020 May 14]. https://epub.uni-regensburg.de/20773/1/wolf77.pdf

[3] Zur Hausen H. Papillomaviruses in the causation of human cancers — a brief historical account. Virology. 2009; 384(2):260-265. [consultado 2020 May 14]. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0042682208007721?via%3Dihub#bbib113

[4] Bosch FX, Lorincz A, Muñoz N, Meijer CJ, Shah KV. La relación causal entre el virus del papiloma humano y el cáncer de cuello uterino. J Clin Pathol. 2002;55(4):244‐65. doi:10.1136/jcp.55.4.244

[5] Schiffman M, Castle P, Jeronimo, J, Rodriguez A, Wacholde J. Human papillomavirus and cervical cancer. Lancet. 2007; 370:890-907. [consultado 2020 May 14]. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17826171

[6] Ryser MD, Gravitt PE, Myers ER. Modelos matemáticos mecánicos: Una plataforma infrautilizada para la investigación del VPH. Papillomavirus Res. 2017; 3:46‐9. doi: 10.1016/j.pvr.2017.01.004

[7] Rositch AF, Burke AE, Viscidi RP, Silver MI, Chang K, Gravitt PE. Contribuciones de asociaciones sexuales recientes y pasadas sobre la detección del virus del papiloma humano incidente: adquisición y reactivación en mujeres mayores. Cáncer Res. 2012; 72(23):6183‐90. doi:10.1158/0008-5472.CAN-12-2635

[8] Rob F, Tachezy R, Pichlik T, Rob L, Kružicová Z, Hamšíková E, Šmahelová J, Hercogová J. High prevalence of genital HPV infection among long-term monogamous partners of women with cervical dysplasia or genital warts-Another reason for HPV vaccination of boys. Dermatol Ther. 2017 Ene; 30(1). doi: 10.1111/dth.12435.

[9] Gravitt PE, Bodega RL. Historial natural de infección por VPH a lo largo de la vida útil: papel de la latencia viral. Virus. 2017; 9(10):267. doi:10.3390/v9100267.

[10] ASCCP. 2019 ASCCP Risk-Based Management Consensus Guidelines: Methods for Risk Estimation, Recommended Management, and Validation (Directrices de consenso de gestión basada en riesgos ASCCP: métodos para la estimación de riesgos, gestión recomendada y validación). J Low Genit Tract Dis. 2020; 24(2):90‐101. doi:10.1097/LGT.000000000000000528.

[11] Chao X, Sun T, Wang S, Fan Q, Shi H, Zhu L, Lang J. Correlation between the diversity of vaginal microbiota and the risk of high-risk human papillomavirus infection. Int J Gynecol Cancer. 2019; 29(1):28-34. doi: 10.1136/ijgc-2018-000032.

[12] Norenhag J, Du J, Olovsson M, Verstraelen H, Engstrand L, Brusselaers N. La microbiota vaginal, el virus del papiloma humano y la displasia cervical: una revisión sistemática y un metanálisis en red. BJOG. 2020; 127(2):171‐80. doi:10.1111/1471-0528.15854.

[13] Zhou Y, Wang L, Pei F, Ji M, Zhang F, Sun Y, Zhao Q, Hong Y, Wang X, Tian J, Wang Y. Patients with LR-HPV infection have a distinct vaginal microbiota in comparison with healthy controls. Front Cell Infect Microbiol. 2019; 9:294. doi:10.3389/fcimb.2019.00294.

[14] Borgogna JC, Shardell MD, Santori EK, Nelson TM, Rath JM, Glover ED, et al. The vaginal metabolome and microbiota of cervical HPV-positive and HPV-negative women: a cross-sectional analysis. BJOG An Int J Obstet Gynaecol. 2020;127(2):182–92.

[15] Usyk M, Zolnik CP, Castle PE, Porras C, Herrero R, Gradissimo A, et al. Cervicovaginal microbiome and natural history of HPV in a longitudinal study. PLoS Pathog [Internet]. 2020;16(3):1–20. Available from: http://dx.doi.org/10.1371/journal.ppat.1008376

[16] Li Y, Yu T, Yan H, Li D, Yu T, Yuan T, Rahaman A, Ali S, Abbas F, Dian Z, Wu X, Baloch Z. Microbiota vaginal e infección por VPH: nuevas perspectivas mecanicistas y estrategias terapéuticas. Infectar resistencia a drogas. 2020; 13:1213-20. https://doi.org/10.2147/IDR.S210615.

[17] López de Argumedo González de Durana M, Bayón Yusta J, Mateos del Pino M. Impacto de la implantación de un programa de cribado poblacional de cáncer de cérvix, siguiendo las recomendaciones europeas (prueba/intervalo) en relación a la situación actual. 2016;(July).

[18] Pontén J, Adami H ‐O, Bergström R, Dillner J, Friberg L ‐G, Gustafsson L, et al. Strategies for global control of cervical cancer. Int J Cancer. 1995;60(1):1–26.

[19] Peirson L, Fitzpatrick-Lewis D, Ciliska D, Warren R. Examen para el cáncer de cuello uterino: una revisión sistemática y metanálisis. Syst Rev. 2013; 2:35. doi:10.1186/2046-4053-2-35.

[20] Kitchener H. Optimización de futuras estrategias de detección cervical. Papillomavirus Res. 2019; 7:201‐3. doi:10.1016/j.pvr.2019.04.001.

[21] Arbyn M, Smith SB, Temin S, Sultana F, Castillo P. Colaboración en automuestreo y pruebas de VPH. Detectar el precáncer cervical y llegar a mujeres sometidas a la protección mediante el uso de pruebas de VPH en muestras propias: metaanálisis actualizados. BMJ. 2018; 363:k4823. doi:10.1136/bmj.k4823.

[22] Mateos-Lindemann ML, Pérez-castro S, Rodríguez-iglesias M, Pérez-gracia T. Diagnóstico microbiológico de la infección por virus del papiloma humano. 2017;35(9):593–602.

[23] Pan American Health Organization. Resumen de las pruebas de VPH disponibles. [Internet]. Ciudad: Paho.org. 2020 [consultado 2020 May 20]. https://www.paho.org/hq/index.php?option=com_docman&view=download&category_slug=incorporacion-de-la-prueba-del-VPH-en-programas-de-prevencion-de-cancer-cervicouterino&alias=36310-manual-VPH-resumen-pruebas-disponibles-evidencia-cientifica-310&Itemid=270&lang=en

[24] Gu Y, Wan C, Qiu J, Cui Y, Jiang T, Zhuang Z. Circulating HPV cDNA in the blood as a reliable biomarker for cervical cancer: A metaanalysis. PLos Uno. 2020; 15(2):e0224001. doi:10.1371/journal.pone.0224001.

[25] Bowden SJ, Kalliala I, Veroniki AA, Arbyn M, Mitra A, Lathouras K, et al. The use of human papillomavirus DNA methylation in cervical intraepithelial neoplasia: A systematic review and meta-analysis. EBioMedicine. 2019;50:246–59.

[26] Macedo A, Bavaresco D, Gonçalves J, Grande A, da Rosa M. Accuracy of messenger RNA human papillomavirus tests for diagnostic triage of minor cytological cervical lesions: a systematic review and meta-analysis. Sexually Transmitted Diseases. 2019; 46(5): 297-303.

[27] OPS-OMS. La prueba de VPH como examen priamario para prevenir el cáncer cérvicouterino podría salvar vidas en América Latina y el Caribe. 2014. [consultado 2020 May 01] http://www.paho.org/hq/index.php?option=com_content&view=article&id=9570%3A2014-primary-screening-with-hpv-test-could-save-lives-prevent-cervical-cancer&Itemid=1926&lang=es

[28] Conceiáo T, Braga C, Rosado L, Vasconcelos MJM. Revisión de métodos computacionales para la segmentación de células cervicales y clasificación de anomalías. Int J Mol Sci. 2019; 20(20):5114. doi:10.3390/ijms20205114.

[29] Mustafa A, Santesso N, Khatib R, Mustafa A, Wiercioch W. Systematic reviews and meta-analyses of the accuracy of HPV tests, visual inspection with acetic acid, cytology, and colposcopy. International Journal of Gynecology & Obstetrics. 2016; 13 (3): 259-65.

[30] Wojciech R. Wartos diagnostyczna cytologii i kolposkopii u kobiet ze sródnab-onkowa neoplazja szyjki macicy [El valor diagnóstico de la citología y la colposcopía en mujeres con neoplasia intraepitelial cervical]. Ginekol Pol. 2011; 82(8):607‐11.

[31] Cheung LC, Egemen D, Chen X, Katki HA, Demarco M, Wiser AL, Perkins RB, Guido RS, Wentzensen N, Schiffman M. Directrices de consenso de gestión en riesgos ASCCP: Métodos para la estimación riesgos, gestión y validación. Journal of Lower Genital Tract Disease. 2020 Abr 24; (2):90-101. doi: 10.1097/LGT.000000000000000000005288.

[32] Kojic EM, Kang M, Cespedes MS, Umbleja T, Godfrey C, Allen RT, Firnhaber C, Grinsztejn B, Palefsky JM, Webster-Cyriaque JY. Immunogenicity and safety of the quadrivalent human papillomavirus vaccine in HIV-1-infected women. Clin Infect Dis. 2014;59:127-135

[33] Whitham HK, Hawes SE, Chu H, Oakes JM, Lifson AR, Kiviat NB, Sow PS, Gottlieb GS, Ba S, Sy MP, Kulasingam SL. A Comparison of the natural history of HPV infection and cervical abnormalities among HIV-Positive and HIV-Negative women in Senegal, Africa. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2017 Jun; 26(6):886-94. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-16-0700.

[34] Clifford GM, Tully S, Franceschi S. Carcinogenicity of human papillomavirus (HPV) types in HIV-Positive women: a meta-analysis from HPV infection to cervical cancer. Clin Infect Dis. 2017; 64(9):1228‐35. doi:10.1093/cid/cix135.

[35] Massad LS, Xie X, D’Souza G, Darragh T, Minkoff H, Wright R, Colie C, Sánchez-Keeland L, Strickler H. Incidence of cervical precancers among HIV seropositive women. Am J Obstet Gynecol. 2015; 212:606.e1-8.

[36] Mane A, Sahasrabuddhe VV, Nirmalkar A, Risbud AR, Sahay S, Bhosale RA, Vermund SH, Mehendale SM. Rates and determinants of incidence and clearance of cervical HPV genotypes among HIV-seropositive women in Pune, India. Journal of Clinical Virology: the Official Publication of the Pan American Society For Clinical Virology. 88: 26-32. PMID 28152432 DOI: 10.1016/J.Jcv.2016.10.013