Kitabı oku: «Prostatakrebs-Kompass»

Yazı tipi:

Prostatakrebs-Kompass

Prävention und komplementäre Therapie mit

der richtigen Ernährungs- und Lebensweise

Dr. med. Ludwig Manfred Jacob

Gewidmet allen Männern, die selbst Verantwortung für ihre Gesundheit übernehmen wollen, und ihren Familien sowie meinem Doktorvater Prof. Dr. med. K. F. Klippel.

Dr. Jacob’s Institut für komplementär-medizinische Forschung

www.DrJacobsInstitut.de

© 2014 Dr. med. Ludwig Manfred Jacob

Alle Rechte vorbehalten.

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1. Auflage

ISBN 978-3-9816122-7-1

Nutricamedia Verlag

info@nutricamedia.com

1. digitale Auflage: Zeilenwert GmbH 2014

Hinweis

Die im Buch veröffentlichten Ratschläge wurden mit größter Sorgfalt vom Autor erarbeitet und geprüft. Eine Garantie kann jedoch nicht übernommen werden. Ebenso ist eine Haftung des Autors bzw. des Verlags und seiner Beauftragten für Personen-, Sach- oder Vermögensschäden ausgeschlossen. Erkrankungen mit ernstem Hintergrund gehören immer in ärztliche Behandlung. Bei bereits bestehenden Beschwerden kann das Buch deshalb keinen ärztlichen Rat ersetzen.

Inhaltsverzeichnis

Cover

Titel

Impressum

Geleitwort von Prof. Dr. med. K. F. Klippel

Vorwort des Autors

1. Prostatakrebs ist nicht gleich Prostatakrebs

2. Prostatabeschwerden als Zivilisationserkrankung

2.1 Lage, Aufbau und Funktion der Prostata

2.2 Prostatitis und Prostatodynie

2.3 Benigne Prostatahyperplasie (BPH)

2.4 Lower Urinary Tract Syndrome (LUTS)

2.5 Prostatakrebs als Zivilisationskrankheit

2.5.1 Erst wächst der Bauch, dann die Prostata, dann oft ein Karzinom

2.5.2 Metabolisches Syndrom und Prostatakrebs

2.5.3 Prostatavergrößerung als Vorstufe von Prostatakrebs?

2.5.4 Entzündungen in der Entstehung von Hyperplasie und Prostatakrebs

2.5.5 Entwicklung von BPH und PCa in Asien

2.5.6 Medikamentöse Behandlung von BPH und PCa

3. Entstehung des Prostatakarzinoms

3.1 Schritt für Schritt zum Prostatakrebs

3.2 Zellbiologie des Prostataepithels

3.3 Prostatische intraepitheliale Neoplasie als Krebsvorstufe

3.4 Sind Stammzellen die eigentlichen Übeltäter?

3.4.1 Was unterscheidet normale Stammzellen von Krebsstammzellen?

3.4.2 Die entscheidende Rolle des Milieus (Nische)

3.5 Einfluss der Hormone auf die Kanzerogenese

3.5.1 Bedeutung der Androgene für die Kanzerogenese

3.5.2 Bedeutung der Östrogene für die Kanzerogenese

3.5.3 Altersbedingte Veränderungen fördern Kanzerogenese

3.6 Insulinresistenz, Insulin und IGFs in der Krebsentwicklung

3.6.1 Insulinresistenz, Hyperinsulinämie und Übergewicht

3.6.2 Tumorstammzellen: Hochaffin für IGFs und Insulin

3.7 Einfluss von Entzündungsprozessen und oxidativem Stress

3.7.1 Prostatitis als Risikofaktor

3.7.2 Proliferative inflammatorische Atrophie als Präneoplasie

3.7.3 Proentzündliche Faktoren

3.7.4 NF-kappaB-Aktivierung macht Tumorzellen unsterblich

3.7.5 Matrixmetalloproteasen ermöglichen die Tumorinvasion

3.7.6 Prooxidative, proinflammatorische Wirkung von Kupfer und Eisen

3.8 Natrium fördert Krebs, Kalium hemmt Krebs

3.8.1 Erhöhtes Natrium-Kalium-Verhältnis fördert die Krebsentstehung

3.8.2 Der Natrium-Protonen-Antiporter ist wichtig für Krebszellen

3.8.3 Natrium-Einlagerung ins Bindegewebe fördert Krebsmetastasen

3.8.4 Reduktion des Membranpotentials fördert die Krebsentstehung

3.8.5 Übersäuerung als Kausal- und Cofaktor des Krebsgeschehens

3.8.6 Entsäuerung bei Krebs

3.8.7 Diät nach Max Gerson

4. Ernährung bei Prostatakrebs

4.1 Was ergeben klinische Studien zur Veränderung der Ernährungs- und Lebensweise?

4.2 Ernährung auf Basis von Fleisch, Milch und Zucker: bis zu 27-mal höhere Prostatakrebssterblichkeit

4.3 Ernährung – weniger ist mehr

4.3.1 Risikofaktor Fleisch

4.3.2 Risikofaktor Milch und Calcium

4.3.3 Risikofaktor tierische Lebensmittel und Zucker

4.3.4 Risikofaktor Alkohol

4.3.5 Prostatakrebs liebt Fett

4.3.6 Ursachen der Fettleber: Fett, Zucker, Fruktose, Weißmehl

4.3.7 Sonnenlicht liefert Vitamin D, Calcium senkt die Vitamin-D-Synthese

4.3.8 Schützen oder schaden Fisch, Fischöl und Omega-3-Fettsäuren?

4.3.9 Hemmt Olivenöl Prostatakrebs?

4.3.10 Ungesundes durch Gesundes ersetzen statt ergänzen

5. Nahrungsergänzung bei Prostatakrebs

5.1 Multivitamine und Spurenelemente

5.1.1 Vitamin E (Tocopherole)

5.1.2 Selen – die Menge macht‘s

5.1.3 Melatonin– das Geheimnis des Heilschlafs?

5.2 Sind wir schlauer als ein Jahrmillionen-langer Reifeprozess?

5.3 Pflanzenpower gegen Prostatakrebs

5.3.1 Tomaten und Lykopin

5.3.2 Andere Carotinoide

5.3.3 Kreuzblütler, Brokkoli und Sulforaphan

5.3.4 Resveratrol

5.3.5 Curcumin

5.3.6 Soja-Isoflavone

5.3.7 Grüntee

5.3.8 Kaffee

5.3.9 Modifiziertes Citruspektin (MCP)

5.3.10 PC-Spes, Prostasol, synthetische Östrogene

5.3.11 Fazit: Prävention, low risk und aggressives Prostatakarzinom

5.3.12 Qualität und Dosierung

5.4 Granatapfel-Polyphenole hemmen Prostatakrebs

5.4.1 Klinische und präklinische Studien

5.4.2 Spektrum antikanzerogener Wirkungen

5.4.3 Verlängerung der PSA-Verdopplungszeit in klinischen Studien

5.4.4 Antiöstrogene Wirkungen

5.4.5 Wirkungen beim hormonrefraktären Prostatakarzinom

5.4.6 Hemmung der Androgenrezeptor-Expression und Androgensynthese

5.4.7 Wirkung auf Zellsignalwege, Genexpression und Genregulation

5.4.8 Mögliche Wirkung von Granatapfel-Polyphenolen gegen Prostatakrebsstammzellen

5.4.9 Mögliche Synergie zwischen Chemo- und Strahlentherapie mit Granatapfel-Polyphenolen durch NF-kappaB-Aktivierungshemmung

5.4.10 Konsequenzen für die Praxis

5.4.11 Breites Wirkspektrum von Granatapfel-Polyphenolen

5.4.12 Lebendfermentation steigert Bioverfügbarkeit und Bioaktivität

5.4.13 Qualität und Verarbeitung von Granatapfelsäften

5.5 Effektiv Knochenmetastasen vorbeugen

5.5.1 Zu viel Calcium erhöht Prostatakrebsrisiko

5.5.2 Übersäuerung greift Knochen an

5.5.3 Knochen- und Calciumstatus verbessern mit Kaliumcitrat

5.5.4 Entzündungsmodulation zum Knochenschutz

5.5.5 Bor, Silizium und Vitamin K2

5.5.6 Bewegung erhält Fitness, Muskelmasse und Knochen

5.6 Zusammenfassung der Empfehlungen zur Chemoprävention und adjuvanten Ernährungstherapie des Prostatakarzinoms

6. Die Ursachen unserer Zivilisationserkrankungen

6.1 Welche Ernährungsweise hält lange gesund?

6.1.1 Das Phänomen der Hundertjährigen von Okinawa

6.1.2 Wegweisende Ergebnisse der Adventist Health Study

6.2 Kohlenhydrate böse, Fett und Protein gut?

6.2.1 Kohlenhydrate schaden nur als „Stichflamme“ im Stoffwechsel

6.2.2 Proteine sind primär keine Brennstoffe, sondern Baustoffe

6.2.3 Fett – der energiereichste Makronährstoff

6.3 Insulin macht uns erst groß, dann dick und schließlich krank

6.3.1 Glykämischer Index, Glykämische Last, Food-Insulin-Index

6.3.2 Das metabolische Syndrom und die Fettleber

6.3.3 Die Sucht nach den Zucker-, Eiweiß- und Insulinwirkungen

6.4 Störungen der Natrium-Kalium- und Säure-Basen-Balance als zentrale Cofaktoren von Zivilisationserkrankungen und Krebs

6.4.1 „Mythos“ Übersäuerung

6.4.2 Natrium-Kalium-Dysbalance und Übersäuerung fördern Krebs

6.4.3 Extreme Verschiebung des Natrium-Kalium-Verhältnisses

6.4.4 Erhöhte Aldosteron- und Cortisolspiegel

6.5 Von Eiweißmangel bis Eiweißmast: Wie viel Protein ist sinnvoll und welches?

6.5.1 Personen unter 65 essen meist zu viel Protein

6.5.2 Warum ältere Menschen häufig „sauer“ sind

6.5.3 Lysin – kritisch bei pflanzlicher Ernährung

6.5.4 Eiweißspeicherkrankheit – wohin mit überschüssigen Aminosäuren?

6.5.5 Viel Protein fördert Insulinresistenz und Diabetes

6.5.6 Erhöhte Krebsmortalität bei proteinreicher Ernährung

6.5.7 Effekte einer Methioninrestriktion

6.6 Der Darm – das Medium zwischen Nahrung und Mensch

6.7 Kohlenhydratarme Ernährungsweisen gegen Krebs

6.8 Schadstoffe sind nicht nur im Essen

6.9 Was ist die artgemäße Ernährung des Menschen?

6.10 Der gesündeste Weg – klinisch & epidemiologisch bestens belegt

7. Dr. Jacobs Weg zu nachhaltiger Gesundheit

7.1 Wir essen uns krank statt Gutes zu genießen

7.2 Die drei Säulen der Insulin-, Redox- und Säure-Basen-Balance

7.3 Dr. Jacobs Ernährungspyramide

7.4 Dr. Jacobs drei Ernährungsregeln

7.4.1 Wichtige Ergänzungen

7.4.2 Unverträglichkeiten und Allergien

7.5 Gezielter Ausgleich einer einseitigen Ernährungsweise

7.5.1 Ausgleich von Störungen der Insulin-, Basen- und Redox-Balance

7.5.2 Vitamin-B 12 -Mangel

7.5.3 Eisenmangel

7.5.4 Schilddrüsenfunktion, Hypothyreose und Jodaufnahme

7.5.5 Makro- und Mikronährstoffe im Überblick

7.6 Sonnenlicht kann Leben retten: Vitamin D ist nicht alles

7.6.1 Vitamin-D-Mangel

7.6.2 NO-Bildung in der Haut

7.6.3 Infrarot-Wärmestrahlung

7.7 Stammbetontes Übergewicht abbauen: Umsetzung in die Praxis

7.8 Bewegung, Atmung und Entspannung

7.8.1 Die Vorteile körperlicher Aktivität

7.8.2 Sport und Bewegung sind gut gegen den Krebs

7.8.3 Sitzkrankheit durch regelmäßige Bewegung heilen

7.8.4 Sport allein reicht nicht aus

7.8.5 Entspannung und Tiefenatmung

7.8.6 Tiefschlaf ist Heilschlaf

7.8.7 Überforderung vermeiden beginnt im Überdenken tiefer Prägungen

7.8.8 Psychologische Ursachen von Übergewicht beleuchten

7.9 Gesund auf jeder Seinsebene

7.10 Psychoonkologie ist wichtig

7.10.1 Auch starke Männer haben Angst

7.10.2 Psychosoziale Unterstützung: Liebe und Empathie helfen

7.10.3 Wie Ängste, Stress und Sorgen Krebs fördern

7.10.4 Studien: Je schlechter die Prognose, desto wichtiger die Seele

7.10.5 Palliative Behandlung

7.11 Die Suche und Frage nach dem Sinn

7.12 Seit Jahrtausenden bewährt: Der goldene Mittelweg

Anhang A: Gleason-Grading – Konsens statt Evidenz

A.1 Bewertung von Malignität

A.2 Methodische Kritik am Gleason-Score

A.3 Performance des Gleason-Scores

A.4 Therapeutische Konsequenzen

A.5 Konsens statt Evidenz

A.6 DNA-Zytometrie als effektivster adjuvanter prognostischer Test

A.7 Therapeutische Konsequenzen

Literaturverzeichnis

Abbildungsverzeichnis

Tabellenverzeichnis

Glossar

Stichwortverzeichnis

Danksagung

Über den Autor und das Dr. Jacobs Institut

Klappentext

Geleitwort
von Prof. Dr. med. K. F. Klippel

Mit „Prostatakrebs-Kompass“ hat Dr. med. L. M. Jacob ein hochaktuelles, wissenschaftlich fundiertes Buch verfasst, das wichtige, bisher eher weniger bekannte „Wahrheiten“ über das Prostatakarzinom (PCa) einer breiten Öffentlichkeit mitteilt und das nicht nur an Ärzte gerichtet ist, sondern auch und gerade an den Prostatakrebs-Patienten.

Bereits der erste Satz, „Prostatakrebs ist nicht gleich Prostatakrebs“ weist auf die gelegentlich verdrängte Problematik hin, dass, wie Prof. Hackethal einst griffig formulierte, zwischen „Haustierkrebs und Raubtierkrebs“ unterschieden werden muss. Pro Jahr erkranken in Deutschland ca. 70.000 Männer an PCa. Damit ist PCa die häufigste Krebserkrankung des Mannes, gefolgt von Lungenkrebs.

Systematisch listet Dr. Jacob die „Facts“ auf, die ursächlich prostatakrebsfördernd oder -hemmend sind. Das Angebot notwendiger praktischer Hinweise zeigt sich beachtlich: angefangen von der Nahrung und speziellen PCa-präventiven Lebensmitteln und Nahrungsergänzungen bis hin zur Prävention von Knochenmetastasen unter Berücksichtigung von körperlicher Aktivität, Entspannung, Tiefenatmung und psychologischer Begleitung nicht nur durch den Arzt, sondern auch durch die Familie.

Das vorliegende Buch von Dr. Jacob setzt nicht nur einen neuen Maßstab in der verständlichen Vermittlung aktueller wissenschaftlicher Erkenntnisse, sondern auch in der lebenspraktischen Umsetzung wertvoller Ratschläge für Betroffene. Ein neues „Standardwerk“, dessen hoher Anspruch voll und ganz erfüllt wird.

Prof. Dr. med. Karl Friedrich Klippel

Präsident der Gesellschaft für Biologische Krebsabwehr e. V.

Vorwort des Autors

Dieses Buch hat das Ziel, als Kompass zu dienen und einen Weg durch den Dschungel der Meinungen zur richtigen Ernährungs- und Lebensweise bei Prostatakrebs aufzuzeigen.

Prostatakrebs-Erkrankte möchten häufig mehr Verantwortung bei ihrer Behandlung übernehmen. Das Prinzip der Eigenverantwortung kann nicht nur Ängste reduzieren und den Betroffenen schützen, sondern sein Leben verbessern und verlängern. Änderungen der Ernährungs- und Lebensweise sind dabei zentrale Bausteine einer komplementären Therapie. Komplementär wird dabei als Ergänzung verstanden. Am sinnvollsten ist die Suche nach einer optimalen, kompletten Therapie, die Wirkungen und Nebenwirkungen kritisch abwägt. Daher sei kurz auf die aktuelle interdisziplinäre S3-Leitlinie zur Früherkennung, Diagnose und Therapie der verschiedenen Stadien des Prostatakarzinoms verwiesen. Sie bildet eine sinnvolle Grundlage und findet sich im Internet, wenn man nach „S3 Leitlinie Prostatakarzinom“ sucht. Auch Patientenleitlinien sind z. B. über www.krebshilfe.de verfügbar. Sie können helfen, sich für die richtige Behandlungsstrategie zu entscheiden.

Der eigenverantwortliche, informierte Wunsch des Patienten ist letztlich entscheidend, denn er muss jede Therapie und vor allem deren Folgen mittragen und ertragen.

Es fällt uns unbewusst sehr schwer nachzuvollziehen, dass wir selbst eine Epidemie neuer Zivilisationserkrankungen geschaffen haben, die nicht durch Mangel, sondern stark durch einseitigen Überfluss bedingt ist. Schließlich wurde der Mensch Jahrtausende nicht von Überfluss, sondern vom Mangel bedroht. Dennoch ist es eine alte Weisheit, dass Gesundung und Heilung – natürliche Funktionen unseres Organismus – nicht nur durch das Hinzufügen von „mehr“ geschehen, sondern vor allem auch durch das Weglassen von „zu viel“.

Wo immer eine westliche Ernährungs- und Lebensweise in der Welt auftritt, wachsen Bauch und Prostata – zunächst in Form einer gutartigen Vergrößerung. Erst allmählich und verzögert, dann dramatisch steigt die Sterblichkeit durch Prostatakrebs. Das metabolische Syndrom bereitet dabei den wachstumsfördernden, proentzündlichen Nährboden für die Entstehung unserer Zivilisationserkrankungen, zu denen nicht nur Stoffwechsel- und Herz-Kreislauf-, sondern auch Prostata-Erkrankungen zählen. So starben nach WHO-Daten im Jahr 2000 altersstandardisiert 27-mal mehr Männer in der Schweiz, Norwegen oder Schweden und 18-mal mehr Männer in Deutschland an Prostatakrebs als in China.

Änderungen der Ernährungs- und Lebensweise können in der Vorbeugung und Heilung hocheffektiv sein, wie dieses Buch zeigt, doch sie scheitern häufig an zwei Dingen:

Wurst, Fleisch, Käse, Butter und Zucker bilden die Basis unserer gewohnten Ernährung und werden als Teil unserer Lebenskultur und Baustein der täglichen Lebensqualität empfunden. Plötzlich sollen sie aber als krebsfördernd deutlich reduziert werden. Dabei ist die Umstellung nur anfangs schwer und gelingt bei einer konstruktiven Unterstützung durch die Familie und mit leckeren Speisealternativen überraschend gut und nachhaltig. Fakt ist, dass von der Umstellung der Ernährungs- und Lebensweise in puncto Gesundheit und damit Lebensqualität die ganze Familie stark profitieren kann und damit der Prostatakrebs das Potential hat, eine „versteckte Segnung“ für alle Familienmitglieder zu werden. Mehr Prostatakrebs-Erkrankte sterben an Herz-Kreislauf-Erkrankungen als an ihrem Krebs. Die Ernährungsumstellung wirkt nachweislich auch hier hervorragend. Der Genuss zahlloser neuer, schmackhafter Lebensmittel kann eine kulinarische Entdeckungsreise werden, die den zunächst empfundenen Verlust mehr als kompensiert.

Jeden Tag erscheinen neue Studien, die sich nicht selten widersprechen. Dies verhindert eine klare Entscheidung, die man für echte Veränderungen im Leben benötigt. Denn jeder Konflikt hemmt ein entschlossenes Vorgehen. In diesem Buch werden Widersprüche zwischen den Ergebnissen verschiedener Studien sinnvoll erklärt. Häufig lösen sich diese Widersprüche bei tieferer Betrachtung auf. Allerdings muss leider auch festgestellt werden, dass Zusammenhänge häufig von wirtschaftlichen Motiven und anderen Interessen verschleiert werden, was dieses Buch zu berücksichtigen versucht.

Ziel dieses Buches ist es, aus den vielen Einzelbildern ein mehrdimensionales Gesamtbild zu zeichnen und eine klare und wissenschaftsbasierte Vorgehensweise abzuleiten. Dies ist wichtig in der Prävention (insbesondere bei familiärer Vorbelastung), bei Männern mit Niedrigrisiko-Prostatakrebs und auch nach erfolgter Primärtherapie, um das Risiko eines Rezidivs zu minimieren. Solange keine Kachexie (Auszehrung) vorliegt, ist die hier vorgestellte Umstellung von Ernährung und Lebensstil auch bei hochgradigem Prostatakrebs sinnvoll.

Ebenso wichtig und vielleicht noch wichtiger als die zusätzliche Einnahme bestimmter Substanzen ist es, krebsfördernde Ernährungsgewohnheiten zu reduzieren, sich regelmäßig zu bewegen und sein Körpergewicht zu normalisieren. Sowohl Studien als auch persönliche Erfahrungen zeigen, dass sich bei einer Umstellung der Ernährungsweise im Sinne dieses Buches nicht nur der Krankheitsprogress meist stark verlangsamt, sondern auch der PSA-Wert als wichtigster Kontrollparameter sogar deutlich fallen kann.

Bei unserer ersten Begegnung bot mir Prof. Dr. med. K. F. Klippel spontan an, zum Themenkreis Prostatakrebs und Granatapfel-Polyphenole meine Doktorarbeit zu schreiben. Dieser Vorschlag freute mich sehr und legte die Grundlage für vieles weitere. Von Prof. Klippel kam auch der Vorschlag, ein komplettes Buch über Prostatakrebs zu erstellen, weshalb schließlich das vorliegende Buch entstand. Hierfür sei ihm herzlich gedankt!

Daher möchte ich dieses Buch allen Männern, die selbst mehr Verantwortung für ihre Gesundheit übernehmen möchten, und ihren Familien sowie meinem Doktorvater Prof. Klippel widmen. Es ist die Quintessenz meiner Beschäftigung mit Prostatakrebs und dessen Ernährungstherapie auf der Basis des aktuellen Standes der Wissenschaft.

Ein wichtiger Hinweis: Dieses Buch will wissenschaftlich fundierte Fakten, die nicht nur von Fachleuten, sondern auch von vielen Prostatakrebskranken gewünscht werden, mit Allgemeinverständlichkeit verbinden. Das kann aufgrund der Komplexität des Themas nicht immer gelingen. Daher sind die farblich mit einem blauen Balken gekennzeichneten Kapitelzusammenfassungen sowie die praktischen Handlungskonsequenzen einfach gehalten (Kapitel 5.6 und 7, Seiten 155 und 201) und fassen die wissenschaftlich teils komplexeren Ausführungen des jeweiligen Kapitels zusammen.

Viele neue Erkenntnisse beim Lesen und alles Gute für Ihre Gesundheit wünscht Ihnen

Ihr

Dr. med. Ludwig Manfred Jacob

1. Prostatakrebs ist nicht gleich Prostatakrebs

Prostatakrebs ist die häufigste Krebserkrankung und die dritthäufigste Krebstodesursache bei Männern in Deutschland. Vor dem 50. Lebensjahr ist die Diagnose sehr selten. Doch bei jedem 6. Mann über fünfzig wird heute Prostatakrebs festgestellt, jeder 33. stirbt daran.

Zu den Risikofaktoren gehören u. a. ein höheres Alter, die Hormonproduktion, Übergewicht und die genetische Vorbelastung. Prostatakrebs tritt familiär gehäuft auf. Ist bereits ein enger Verwandter (Vater, Großvater, Bruder) an Prostatakrebs erkrankt, ist das Risiko selbst zu erkranken deutlich erhöht. Je mehr Fälle in der Familie auftreten und je jünger der Betroffene ist, desto höher ist das Erkrankungsrisiko für den Angehörigen. Auch Brustkrebsfälle in der Familie gehen mit einem leicht erhöhten Prostatakrebsrisiko bei den männlichen Familienmitgliedern einher. Tatsächlich sind allerdings nur etwa 5 % der Prostatakrebsfälle erblich bedingt.

Um 1990 stiegen die Inzidenzraten für Prostatakrebs stark an, hauptsächlich da der PSA(prostataspezifisches Antigen-)Test zur Früherkennung vermehrt verfügbar war. Doch auch zuvor waren die Prostatakrebsraten stark steigend. Der PSA-Test führte zur Entdeckung vieler Prostatatumore, die klein sind und keine Symptome verursachen. Diese können unbehandelt unbemerkt fortschreiten – oder aber klein bleiben. Der Wert des Screenings ist daher umstritten, weil er zu einer nebenwirkungsreichen Übertherapie führen kann. Die groß angelegte PLCO-Studie zeigte keinen Überlebensvorteil, in der European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC) ergab sich eine leicht reduzierte Mortalität: Um einen Todesfall durch ein Prostatakarzinom zu verhindern, mussten aber über 1.400 Männer einen PSA-Test durchführen und – was gravierender ist – 48 Patienten operativ behandelt werden.

Der PSA-Verlaufstest an sich ist dennoch ein sehr wertvolles Frühwarn-Instrument, wenn man sich vom Ergebnis nicht verängstigen lässt, sondern bedacht die richtige Strategie wählt. Sinnvoll ist insbesondere bei familiärer Vorbelastung ein erster Test ab dem 40. Lebensjahr mit regelmäßiger Nachkontrolle in Abhängigkeit vom PSA-Wert. Eine einmalige Erhöhung kann auch durch eine Prostatitis oder andere Ursachen bewirkt werden: Sie sollte im Gesamtbild gedeutet werden und nicht automatisch eine Biopsie auslösen.

Die Diagnose „Prostatakrebs“ ist meist kein Notfall, der schnelles, aggressives Handeln erfordert wie akute Leukämie, schwarzer Hautkrebs oder Hodenkrebs. Angst ist ein schlechter Ratgeber, und schneller Aktionismus führt schnell zu vielen, irreversiblen Nebenwirkungen.

Prostatakrebs-Erkrankungen können aufgrund ihrer sehr unterschiedlichen Tumorbiologie und -genetik häufig relativ gutartig, aber auch hochaggressiv verlaufen. Die Diagnose Prostatakrebs darf daher nicht als Todesurteil aufgefasst werden. Aus US-Studien (Rullis et al., 1975; Sakr et al., 1994) ist bekannt, dass 60 - 70 % der älteren Männer mit einem Prostatakarzinom, jedoch nur 3 % an einem Prostatakarzinom (Jemal et al., 2006) versterben.

Das Robert Koch-Institut geht bei Prostatakrebs für 2014 von 70.100 Neuerkrankungen und einer 5-Jahres-Prävalenz von 279.000 in Deutschland aus. In Deutschland wurden im Jahr 2012 73.789 Prostatakrebspatienten vollstationär im Krankenhaus behandelt (Statistisches Bundesamt, 2013a). Mit 12.957 Verstorbenen war Prostatakrebs 2012 bei Männern insgesamt die sechsthäufigste Todesursache nach Koronarer Herzkrankheit (KHK), Lungenkrebs, Herzinfarkt, chronisch obstruktiver Lungenkrankheit und Herzinsuffizienz, berichtet das Statistische Bundesamt (2013b).

Bei früher Diagnose ist die Krankheit gut behandelbar und in den meisten Fällen auch heilbar. Die 5-Jahres-Überlebensrate hängt vom Tumorstadium zum Zeitpunkt der Diagnosestellung ab: Sie beträgt derzeit 93 % (RKI, 2013), wenn sich der Tumor auf die Prostata beschränkt. Sind bereits Metastasen vorhanden, geht die Überlebensquote auf 25 % zurück. Ein PSA-Screening zur Früherkennung ab dem 45. Lebensjahr dürfte daher im Rahmen einer Prostatakarzinom-Vorsorgeuntersuchung sinnvoll sein, wenn sie nicht automatisch zur Übertherapie führt. Auch hier kann weniger Therapie oft mehr Lebensqualität bedeuten.

Der PSA-Befund oder die Urintestmethoden wie der PCA3- und der DiaPat-Test geben leider wenig Aufschluss über die Bösartigkeit, die Lage und die Ausdehnung des Karzinoms. Ist es ein relativ langsam wachsendes, noch gut differenziertes Karzinom, mit dem der Patient alt werden kann? Oder handelt es sich um einen „Raubtierkrebs“ (Julius Hackethal) mit einer hohen Aggressivität? Die Aussichten hängen stark mit der Biologie und Ausbreitung des Tumors zusammen.

Im Frühstadium verursacht ein Prostatakarzinom keine Beschwerden. Die Diagnose wird meist bei einer Früherkennung oder nach Auffälligkeiten bei einer rektalen Untersuchung gestellt. Bei fortgeschrittener Tumorerkrankung kommt es zu Symptomen wie LUTS (s.u.), Harnverhalt, Inkontinenz, erektiler Dysfunktion, Blut im Urin, Knochenschmerzen aufgrund von Knochenmetastasen, Blutungsneigung und Niereninsuffizienz.

Für die Therapie stehen verschiedene Verfahren zur Verfügung. Je nach Lebensalter, Stadium des Tumors und Wunsch des Patienten kommen auch nicht-invasive Strategien (watchful waiting, active surveillance) in Frage, bei denen auf eine akute Behandlung verzichtet wird. Da bestimmte häufig diagnostizierte Formen von Prostatakrebs in der Regel langsam fortschreiten, sind dies gängige, anerkannte Vorgehen, um belastende Behandlungen aufzuschieben oder ganz zu umgehen.

Als Behandlungsverfahren werden in Abhängigkeit von der individuellen Situation die operative radikale Prostatektomie (vollständige Entfernung der Prostata; in der Gefäß- und Nervengeflechte-schonenden Form als mikrochirurgische, robotergestützte DAVINCI-Methode), Strahlentherapie, Hormonentzugstherapie, Chemotherapie, Brachytherapie und Kryotherapie angewendet. Gute Erfahrungen konnten auch mit der alternativen Behandlungsmethode High-Intensity Focused Ultrasound (HIFU) erzielt werden.

Bei der Hormonentzugstherapie kann durch die Androgen-Blockade das Krebswachstum zunächst meist sehr effektiv gehemmt werden. In der Regel nach durchschnittlich 18 - 24 Monaten kommt es beim Prostatakarzinom unter Androgensuppression zum PSA-Progress. Bei etwa 50 % der Patienten kann in diesem Stadium durch eine sekundäre Hormonmanipulation eine erneute PSA-Regression über 6 - 12 Monate erreicht werden, bevor die totale Hormonrefraktärität eintritt (Schilling et al., 2009).

Da die Hormonentzugstherapie einer chemischen Kastration entspricht, geht sie mit einer Vielzahl an möglichen Nebenwirkungen einher, zu denen u. a. Impotenz, Antriebslosigkeit, Hitzewallungen, Gewichtszunahme, der Abbau von Muskelmasse, Osteoporose und ein erhöhtes Herzinfarkt-Risiko zählen. Viele Patienten nehmen das Risiko für starke Nebenwirkungen und die damit verbundene Einschränkung der Lebensqualität in Kauf, da sie sich von der Behandlung mehr Lebenszeit erhoffen. Dabei gibt es keinen Nachweis, dass die Hormonentzugstherapie das Leben von Prostatakrebskranken tatsächlich verlängert, wie die Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Urologie darlegen (Heidenreich et al., 2014). Den erhofften Nutzen bei älteren Patienten widerlegt eine aktuelle Studie von Lu-Yao et al. (2014), die den Einfluss einer Hormonentzugstherapie auf die Überlebensrate von 66.717 Prostatakrebs-Patienten in einem Alter ab 66 Jahren untersuchte. Die Patienten waren primär nicht operiert oder bestrahlt, sondern chemisch (LHRH-Analoga) oder chirurgisch kastriert worden. Die Behandlung ging mit keiner verbesserten krebsspezifischen oder gesamten 15-Jahres-Überlebensrate bei den Probanden mit lokalisiertem Prostatakarzinom einher. Die Therapie konnte das Leben der Patienten also nicht verlängern. Insbesondere bei älteren Patienten scheint die primäre Hormonentzugstherapie daher wenig sinnvoll zu sein. Nach Ansicht der Autoren der Studie sollte sie nur zur Behandlung bzw. Verhinderung von Symptomen eingesetzt werden.

Bei der Hormonentzugstherapie ist eine einfache, doppelte und dreifache Hormonblockade möglich, die permanent oder intermittierend stattfinden kann. Sinnvoll erscheint vor allem die intermittierende Blockade, da hierdurch eine Resistenzbildung des Tumors verzögert wird. Wer sich für eine Androgenblockade entscheidet, kann von der Therapie profitieren, wenn sie fachmännisch und umsichtig durchgeführt wird und der Patient auch selbst darauf achtet, die Nebenwirkungen wie Knochen- und Muskelabbau, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, etc. durch entsprechende Maßnahmen (vgl. Kapitel 5.5, Seite 150), richtige Ernährung (vgl. Kapitel 5.6 und 7, Seiten 155 und 201) und regelmäßige Bewegung (vgl. Kapitel 7.8, Seite 251) auszugleichen.

Für viele Betroffene sind die nicht-invasiven Strategien watchful waiting und active surveillance eine sinnvolle Alternative. Unter „watchful waiting“ (beobachtendes Abwarten) versteht man langfristige Beobachtung und sekundäre, symptomorientierte Therapie statt kurativer Behandlung. Diese Vorgehensweise soll bei Patienten erörtert werden, die eine mutmaßliche weitere Lebenserwartung von unter zehn Jahren haben. Dabei wird erst bei symptomatischem Fortschreiten der Erkrankung palliativ behandelt.

Die Patienten, die sich für die Methode des „active surveillance“ (aktive Überwachung) entscheiden, wägen Nebenwirkungen und Nutzen einer frühzeitigen, invasiven Therapie (OP, Bestrahlung) ab. Durch active surveillance unter Aufsicht eines Arztes können immer noch rechtzeitig kurative Schritte unternommen werden, wenn diese aufgrund eines Fortschreitens der Krankheit nötig werden sollten. Ein Review von Weißbach und Altwein (2009) im deutschen Ärzteblatt kommt zur wichtigen Schlussfolgerung: Die 88 gesichteten Studien zur aktiven Überwachung weisen konsistent hohe tumorspezifische Überlebensraten (99 bis 100 %) für die aktive Überwachung auf. Alle sieben recherchierten Leitlinien zur Behandlung des Prostatakarzinoms seit 2006 erwähnen in ihren Empfehlungen die aktive Überwachung als Therapieoption für Prostatakrebs mit geringem Progressionsrisiko. Das National Institute for Health and Clinical Excellence, Großbritannien, empfiehlt in diesem Fall sogar die aktive Überwachung als erste Behandlungsstrategie. Für die aktive Überwachung spricht auch das Ergebnis einer aktuellen Studie von Satkunasivam et al. (2013). Die Arbeitsgruppe fand heraus, dass Personen mit einem niedriggradigen Prostatakarzinom, die sich für active surveillance entschieden hatten und sich im Verlauf der Erkrankung einer Prostatektomie unterziehen mussten, keine nachteiligen pathologischen Folgen gegenüber Patienten hatten, die sich im selben Krankheitsstadium sofort operieren ließen.

Voraussetzung für die aktive Überwachung ist ein Niedrigrisiko-Karzinom, bei dem bestimmte medizinische Kriterien zutreffen müssen (PSA-Wert ≤ 10 ng/​ml; Gleason-Score ≤ 6; c T1 oder c T2a; Tumor in ≤ 2 Stanzen bei leitliniengerechter Entnahme von 10 - 12 Stanzen; ≤ 50 % Tumor pro Stanze). Die DNA-Zytometrie (vgl. Anhang) gibt Auskunft über die Malignität und Aggressivität des Karzinoms. Sie ist in der Indikationsstellung zur active surveillance sowie in der Prognose des Krankheitsverlaufs dem Gleason-Score deutlich überlegen (Pretorius et al., 2009) und kann daher eine sehr wertvolle zusätzliche Entscheidungshilfe sein. Ob die aktive Überwachung für den jeweiligen Patienten in Frage kommt, muss mit dem behandelnden Arzt abgeklärt werden.

Auch für Männer nach Primärtherapie sind zur Prävention eines Rezidivs die in diesem Buch empfohlenen Maßnahmen sehr empfehlenswert. In den Richtlinien der European Association of Urology (Heidenreich et al., 2014) heißt es: „Trotz dieser Verbesserungen [Fortschritte bei Operationen und Strahlentherapie] besteht immer noch ein signifikantes Risiko für ein erneutes Auftreten des Karzinoms nach Therapie. Zwischen 27 % und 53 % aller Patienten, die sich einer radikalen Prostatektomie oder einer Strahlentherapie unterziehen, entwickeln innerhalb von zehn Jahren nach Ersttherapie ein lokales Wiederauftreten oder entfernte Tumorrezidive und 16 - 35 % der Patienten erhalten innerhalb von fünf Jahren nach Initialtherapie eine Zweitbehandlung.“ Die Weiterbehandlung hängt davon ab, ob es sich um ein lokales Rezidiv oder um Metastasen handelt.

Viele Männer tragen einen latenten Prostatakrebs in sich, der nicht ausbricht, so dass die Erkrankung nicht in Erscheinung tritt. Ob sich aus diesen „schlafenden“ Krebszellen eine Krebserkrankung entwickelt, ist abhängig von dem „Milieu“, das im Prostatagewebe herrscht und das durch die Ernährungs- und Lebensweise stark beeinflusst wird. Mehr zu diesem Thema erfahren Sie in Kapitel 3.4.2 ab Seite 30.

Wie wichtig die Lebensweise für die Entwicklung eines Prostatakarzinoms ist, zeigt auch die Tatsache, dass das Auftreten von Prostatakrebs von extrem großen geographischen Unterschieden geprägt ist. Welchen Einfluss die Ernährungsgewohnheiten in unterschiedlichen Regionen der Welt auf die Sterblichkeit ausüben, wird im Kapitel 4.2 ab Seite 69 dargestellt.

Erstaunlich wichtig sind, gerade auch bei einer schlechten Prognose, die seelische Situation des Betroffenen und die liebevolle Unterstützung, die er in seinem Umfeld findet. Im Kapitel 7 (Seite 201) werden hierzu harte wissenschaftliche Fakten aufgeführt, die zeigen, wie wichtig weiche Therapien wie Liebe und Zuwendung für den Krankheitsverlauf sind.

Immer mehr klinische Studien zeigen, dass man den Verlauf des Prostatakarzinoms durch eine Änderung der Ernährungs- und Lebensweise stark beeinflussen kann und sein Wachstum sogar stoppen kann. Dabei sind die gesundheitlichen Nebenwirkungen im Gegensatz zu den klassischen Therapieansätzen durchweg positiv: So sparen sie Kosten, ersparen Leid und verringern auch deutlich das Risiko, an Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu versterben. Mit anderen Worten: Sie machen das Leben gesünder und lebenswerter. Und es liegt ganz in der eigenen Hand, Verantwortung für sich und seine Gesundheit zu übernehmen. Aus dem Patienten, dem „Erduldenden“, wird dadurch ein Mann, der selbst Verantwortung für seine Heilung übernehmen kann und diesen Weg als aktiver Partner mit dem Arzt geht.

2. Prostatabeschwerden als Zivilisationserkrankung

Der Sinn dieses Buches ist es, einerseits die wirkungsvollsten ernährungstherapeutischen Maßnahmen zur Prävention und komplementären Therapie von Prostatakrebs aufzuzeigen, aber gleichzeitig auch einen Beitrag zur Verbesserung der allgemeinen Gesundheit zu leisten, indem es wissenschaftlich gesicherte Erkenntnisse in eine gesundheitsförderliche Ernährungsweise übersetzt und für jeden anwendbar macht. Dadurch sollen „typische Ernährungsfehler“ der modernen Gesellschaft ausgeglichen, insgesamt Zivilisationserkrankungen vorgebeugt und therapiert sowie die Anzahl der gesunden Lebensjahre gesteigert werden.

2.1 Lage, Aufbau und Funktion der Prostata

Wer bereits mit der Prostata und ihren Erkrankungen vertraut ist, kann direkt bei Kapitel 2.2 weiterlesen. Der Vollständigkeit halber soll dieses Basiswissen hier knapp vermittelt werden:

Die Prostata liegt anatomisch unter der Harnblase und grenzt nach hinten an den Dickdarm. Die gesunde Prostata hat etwa die Größe und Form einer Kastanie, das Volumen beträgt ca. 20 ml. Die Prostata besteht aus Muskel- und Bindegewebe, in die eine Vielzahl von Drüsen eingelagert ist. Für den Samenerguss wirken die Muskeln als Pumpe und führen zur Freisetzung des Prostatasekretes. Als Außenhülle dient eine Bindegewebskapsel.

In der Prostata werden zwei Leitungssysteme des männlichen Körpers zusammengeführt, die Harnwege und die Geschlechtswege. Die Harnröhre durchzieht die Prostata als vereinigter Strang von oben nach unten und führt schließlich zum Penis, durch den sowohl der Urin als auch die Samenflüssigkeit den Körper verlassen (s. Abb. 1).


Abb. 1: Gesunde Prostata (links) und Prostatakrebs (rechts)

Als Drüse produziert die Prostata das Prostatasekret, das für die Fortpflanzung notwendig ist. Es schützt die Spermien und macht das Sperma dünnflüssiger. Es gelangt durch viele Ausführungsgänge der Prostata in die Harnröhre und vereinigt sich dort mit der Samenflüssigkeit. Doch auch unabhängig von der Ejakulation wird Prostatasekret abgegeben, wenn auch in erheblich geringeren Mengen.

Das Prostatasekret enthält unter anderem das prostataspezifische Antigen (PSA), das zur Diagnose verschiedener Prostataerkrankungen, insbesondere auch des Prostatakarzinoms, herangezogen wird. Es wird auch in das Blut abgegeben, wo es leicht nachgewiesen werden kann. Die Prostata ist stark von Nerven und Blutgefäßen durchzogen.

Die Prostata wird in verschiedene Zonen aufgeteilt: Die vordere/​fibromuskuläre Zone, die Übergangszone, die Zentralzone und die periphere Zone. Die periphere Zone ist die größte Zone, in der sich auch die meisten Drüsen befinden (s. Abb. 2). Die restlichen Drüsen liegen in der Übergangszone. Prostatakrebs entsteht am häufigsten in der peripheren Zone der Prostata. Nicht selten existieren mehrere Krebsherde gleichzeitig. Wächst die Prostata, stößt sie an das Rektum, weshalb man Veränderungen, die auf ein Karzinom hinweisen, oft vom Enddarm aus ertasten kann.


Abb. 2: Prädisposition der Prostatazonen für Prostataerkrankungen (nach: De Marzo et al., 2007)

Die häufigsten Erkrankungen der Prostata sind eine Prostataentzündung, die Prostatitis, die akut oder chronisch auftreten kann, die gutartige Prostatavergrößerung (BPH) und das Prostatakarzinom (PCa). Männer unter 40 Jahren leiden hauptsächlich unter einer Prostatitis. BPH und PCa werden in der Regel erst ab dem 50. Lebensjahr relevant, dann sind Veränderungen der Prostata jedoch weit verbreitet, so dass die Diagnose BPH häufig bereits als „normal“ gilt. BPH und PCa sind beides chronische Erkrankungen, die relativ früh im Leben beginnen und nur langsam fortschreiten, weshalb sie häufig lange Zeit unbemerkt bleiben (Alcaraz et al., 2009).

2.2 Prostatitis und Prostatodynie

Bei Männern unter 50 Jahren sind Beschwerden aufgrund einer akuten oder chronischen Prostatitis (Prostataentzündung) oder eine Prostatodynie (nicht entzündliches, abakterielles, chronisches Schmerzsyndrom des Beckens) häufige urologische Diagnosen.

Etwa 5 % aller Männer zwischen 20 und 50 Jahren leiden unter einer Prostatitis. Die Ursache können eine Infektion, Harnrückstau oder andere Faktoren, z. B. Unterkühlung des Unterleibes, sein. Wahrscheinlich ist jedoch das Zusammenspiel verschiedener Faktoren, die die Krankheit auslösen und aufrechterhalten. Zu den Symptomen der chronischen Prostatitis zählen Schmerzen sowie Beschwerden beim Wasserlassen wie Restharngefühl oder häufiger Harndrang (LUTS, s. Kapitel 2.4, Seite 9). Wird die Prostatitis behandelt, sind 60 % der Patienten nach 6 Monaten beschwerdefrei, bei 20 % variiert der Verlauf, weitere 20 % weisen dauerhafte Beschwerden auf.

Eine akute Prostatitis ist dagegen eine akute bakterielle Infektion der Prostata, die mit Fieber und Schmerzen einhergeht und durch die Behandlung mit Antibiotika meist abklingt.

Die Prostatodynie, auch chronisches Schmerzsyndrom des Beckens, gilt als psychosomatische Erkrankung und betrifft vor allem jüngere Männer zwischen 25 und 45 Jahren (Günthert, 2013). Die Symptome ähneln denen einer Prostatitis: Charakteristisch sind chronische Schmerzen im Beckenbereich, häufiges Wasserlassen und vermehrter Harndrang; zudem können Potenzstörungen auftreten.

Im Gegensatz zur Prostatitis liegt der Prostatodynie keine Infektion oder Entzündung zugrunde. Die Schmerzen stammen möglicherweise aus den Beckenbodenmuskeln, die Blase und Harnröhre unterstützen. Bei Stress kann es dazu kommen, dass diese Muskeln nicht vollständig entspannen, was zu Problemen beim Wasserlassen führt. Prostatodynie tritt häufiger bei Männern auf, die vermehrt unter Druck stehen und gestresst sind, z. B. bei Typ-A-Persönlichkeiten (ehrgeizig, leistungsorientiert, Neigung zu Perfektionismus und Konkurrenzdenken), Sportlern und Fernfahrern (Barrett, 2000).

Prostatodynie ist eine Ausschlussdiagnose, die getroffen wird, wenn alle anderen in Frage kommenden Diagnosen ausgeschlossen werden. Die tatsächliche Ursache einer Prostatodynie lässt sich nicht festlegen, allerdings wirken viele Faktoren begünstigend. Hierzu zählen Verletzungen und Traumata im Damm- und Analbereich. Auch wiederholte Belastungen, z. B. durch Radfahren oder Reiten, können eine Rolle spielen.

Die Behandlung geschieht symptomatisch und psychosomatisch mit Schmerzmitteln, Physiotherapie und Verhaltenstherapie, z. B. Stressmanagement. Gegebenenfalls können alpha-Blocker helfen, die Beckenbodenmuskeln zu entspannen.

2.3 Benigne Prostatahyperplasie (BPH)

Die benigne Prostatahyperplasie ist eine gutartige Vergrößerung der Prostata. Dabei kann die Prostata bis auf die zehnfache Größe anwachsen und ein Volumen von mehr als 200 ml einnehmen. Jeder zweite Mann zwischen 50 und 60 Jahren und 90 % der über 80-Jährigen sind von einer Prostatahyperplasie betroffen (Mc Vary, 2006). Die BPH entsteht in der Übergangszone der Prostata, wächst nach außen und drückt dabei auf die periphere Zone in Richtung Blase oder Darm (s. Abb. 3). Je nach Ausdehnungsrichtung der Prostata sind die Symptome der BPH unterschiedlich. Durch das Wachstum wird auch die Harnröhre eingeengt, was zu Beschwerden beim Wasserlassen (LUTS, s. Kapitel 2.4), z. B. häufiger Harndrang, schwacher Harnstrahl oder Nachtröpfeln, führt. Auch Harninkontinenz und erektile Dysfunktion (Erektionsstörung) gehören zu den Folgen der BPH.


Abb. 3: Prostatahyperplasie (BPH)

Ohne Behandlung schreitet eine BPH immer weiter fort. Es entstehen häufig Beschwerden wie Blasendysfunktion und -vergrößerung, was zu einem akuten Harnverhalt führen kann, der weitere, auch schwere Komplikationen nach sich ziehen kann (Fitzpatrick, 2006; Fitzpatrick und Kirby, 2006; Roehrborn, 2008).

Wer frühzeitig seine Ernährung entsprechend dem Ernährungsplan im Kapitel 7 (ab Seite 201) umstellt, kann die Prostata auf normaler Größe halten. Auch Soja (mit Isoflavonen und dem Phytosterin ß-Sitosterin), Sägepalmen-Früchte (Sabal) und Brennnessel haben eine gewisse Wirksamkeit in frühen Stadien der Vergrößerung. Ist die Prostata allerdings bereits deutlich vergrößert, entsteht ein proentzündlicher Teufelskreis, der die Vergrößerung vorantreibt. Aber auch bei nichtentzündlicher Vergrößerung kann die BPH medikamentös behandelt werden. Können mittlere bis schwere Symptome nicht ausreichend mit Medikamenten gelindert werden, ist eine Operation, wie z. B. TURP (transurethrale Resektion der Prostata), notwendig.

2.4 Lower Urinary Tract Syndrome (LUTS)

Das Lower Urinary Tract Syndrome (LUTS) ist keine eigenständige Erkrankung, sondern ein Symptom-Spektrum, das bei verschiedenen Erkrankungen der Harnwege oder der Prostata auftritt. Das Syndrom umfasst Beschwerden, die vom unteren Harntrakt ausgehen. Dazu gehören häufiges, schmerzhaftes und vermehrtes nächtliches Wasserlassen, Harndrang, schwacher oder unterbrochener Harnstrahl, verzögerter Beginn der Blasenentleerung, Pressen beim Wasserlassen, Nachträufeln, Restharngefühl und Harnverhalt. Bei einem Harnverhalt kann die Blase nicht spontan entleert werden, was weitere Komplikationen nach sich ziehen kann.

Die BPH ist bei Männern über 50 Jahren die häufigste Ursache für LUTS, doch auch viele andere Krankheiten können LUTS verursachen. Dazu zählen u. a. eine Prostatitis oder ein PCa, Krankheiten der Harnröhre, der Harnblase, aber z. B. auch psychische Ursachen.

Weitere Hintergrundinformationen zur Prostatagesundheit und zu Prostatakrebs erhalten Sie in diesen beiden empfehlenswerten Büchern:

Gesunde Prostata – Von Vorbeugung bis Heilung; Dr. Peter Düweke. Stiftung Warentest, 2011.

Diagnose: Prostatakrebs. Ein Ratgeber – nicht nur für Männer; Prof. Lothar Weißbach und Edith A. Boedefeld. 2. Auflage. Zuckschwerdt Verlag GmbH, 2007.

Die gute Nachricht: Prostata-Erkrankungen müssen nicht als Schicksal hingenommen werden. Jeder kann selbst Verantwortung übernehmen und über die Ernährungs- und Lebensweise vorbeugen oder die Therapie unterstützen. Mehr dazu erfahren Sie in den Kapiteln 4, 5 und 7.

2.5 Prostatakrebs als Zivilisationskrankheit

2.5.1 Erst wächst der Bauch, dann die Prostata, dann oft ein Karzinom

Unsere moderne Zivilisationskost mit reichlich Fleisch- und Milchprodukten, Zucker, Weißmehl sowie vielen stark industriell verarbeiteten Lebensmitteln fördert Stoffwechselerkrankungen, Übergewicht und das metabolische Syndrom. Der Mensch wächst immer mehr in die Breite, was sich auch an den Drüsen wiederspiegelt. Für jedermann sichtbar wird dies bei Übergewicht an der Brustdrüse von Mann und Frau, doch auch die Prostata ist eine Drüse, die bei Männern, welche sich nach dem westlichen Muster ernähren, stetig wächst.

Unsere Zivilisationsernährung führt zu einer Ansammlung von Fett in Bauch und Leber und zu Stoffwechselstörungen. Nach außen sichtbar ist vor allem das Übergewicht, doch im Blut finden sich zu viele Fette, Cholesterin, Zucker, Insulin, IGF-1 und Aminosäuren, die eine anabole Mast auslösen und ideale Voraussetzungen für gut- und bösartiges Zellwachstum schaffen. Auch die Ausschüttung von Hormonen wird so stimuliert. In der Prostata führt dies zunächst zu einer Prostatahyperplasie (BPH), einer gutartigen Vergrößerung durch Zellvermehrung. Die BPH resultiert in einer vermehrten Anfälligkeit der Prostata für Entzündungen oder verstärkt diese in Form eines Teufelskreises. Denn Entzündungsprozesse fördern wiederum das Wachstum der Prostata und die BPH (s. Kapitel 2.5.4, Seite 13 sowie Kapitel 3.7, Seite 47).

Die Inflammationsprozesse bei einer chronischen Prostatitis fördern schließlich insbesondere durch den chronisch erhöhten oxidativen und nitrosativen Stress die Entstehung eines Prostatakarzinoms. Dazu tragen auch Beschwerden beim Wasserlassen und Stuhlgang bei, die zum vermehrten Ausüben von Druck führen können, was das Eindringen von Keimen in die Prostata begünstigt.

Erreger kommen häufig über den Harnweg in die Prostata, jedoch lässt die anatomische Nähe zum Mastdarm auch an eine Einwanderung von Darmbakterien denken, insbesondere beim Vorliegen von Schleimhautschäden (vgl. Kapitel 3.7.1 ab Seite 47). So haben Patienten mit Hämorrhoiden ein um 40 % erhöhtes Risiko für Prostatakrebs. Dies ergab eine Studie mit über 70.000 Patienten, die über einen Zeitraum von 6,23 Jahre durchgeführt wurde (Lee et al., 2013).

Wie PCR-Untersuchungen von Prostatakarzinomen auf virale und bakterielle DNA von 83 Erregern ergaben, verteilen sich Mikroorganismen nicht homogen auf das Prostatagewebe, sondern bilden abgegrenzte Herde, welche möglicherweise die Entstehung des späteren Karzinoms, das ja ursprünglich immer aus einem lokalen Zellklon entsteht, begünstigen (Sfanos et al., 2008). Dies dürfte auch deshalb interessant sein, weil in einer Prostata häufig mehrere Krebsherde feststellbar sind.

Durch die direkte nachbarschaftliche Lage der vergrößerten Prostata zum Dickdarm können auch Kanzerogene, z. B. PAKs aus gegrilltem Fleisch (Knize und Felton, 2005), und möglicherweise andere krebsauslösende Erreger aus dem Rektum in die Prostata diffundieren und die Entstehung eines Tumors zusätzlich fördern (vgl. Kapitel 4.3.1, Seite 80). Gegrilltes Fleisch ist nicht nur außen kanzerogen, sondern innen häufig noch rot und ungar. Wie wohl der deutsche Nobelpreisträger zur Hausen (2012) richtig vermutet, können zusätzlich infektiöse Faktoren aus diesem nicht durchgekochten, roten Fleisch das Risiko für Dickdarmkrebs stark erhöhen. Konkret vermutet zur Hausen, Chef des DKFZ (Deutsches Krebsforschungszentrum) in Heidelberg, onkogene Viren, die den Dickdarm infizieren. Der Weg vom Darm zur Prostata ist nicht weit.

2.5.2 Metabolisches Syndrom und Prostatakrebs

Die Daten der Nationalen Verzehrsstudie II (MRI, 2008a) zeigen: Insgesamt 58,2 % der Deutschen wiegen zu viel; 37,4 % sind übergewichtig und 20,8 % adipös. Etwa 20 % der Bundesbürger haben die nächste, bereits pathologische Stufe erklommen: das metabolische Syndrom. Die Diagnose wird in der Regel gestellt, wenn mindestens drei der folgenden fünf Kriterien erfüllt sind:

1 Ein stammbetontes Übergewicht mit einem Bauchumfang über 102 cm bei Männern bzw. über 88 cm bei Frauen

2 Ein erhöhter Blutdruck (130/​85 mmHg oder darüber)

3 Eine erhöhte Nüchternblutglukose von mindestens 5,6 mmol/​l (100 mg/​dl) und/​oder ein Gelegenheitszucker von 11,1 mmol/​l (200 mg/​dl) oder darüber und/​oder ein bekannter Diabetes mellitus

4 Erhöhte Blutfettwerte (Triglyzeride ≥ 1,7 mmol/​l bzw. 150 mg/​dl)

5 Ein erniedrigtes „gutes“ Cholesterin (HDL-Cholesterin < 1,03 mmol/​l bzw. 40 mg/​dl bei Männern und < 1,29 mmol/​l bzw. 50 mg/​dl bei Frauen)

Aber: Laut International Diabetes Federation und WHO liegt bei Männern europäischer Herkunft bereits ab einem Taillenumfang von 94 cm und bei Frauen ab 80 cm ein stammbetontes Übergewicht vor. Nach diesen wesentlich realistischeren Kriterien der International Diabetes Federation und der WHO wäre die Prävalenz des metabolischen Syndroms in Deutschland wesentlich höher. Tatsächlich muss der Bauch- und Leberfettgehalt nicht äußerlich sichtbar erhöht sein, um ernste Stoffwechselstörungen mit erhöhten Blutspiegeln von Insulin, IGF-1, Blutfetten, Cholesterin, Zucker und anabolen Aminosäuren auszulösen. Das Bauchfett ist in den Organen und zwischen den Eingeweiden eingelagert und von der Bauchmuskulatur bedeckt.

Bei Männern kann vor allem regelmäßiger und übermäßiger Alkoholkonsum die Verfettung von Bauchraum und Leber vorantreiben. Bier ist aufgrund der Kaloriendichte und der oft hohen konsumierten Menge deutlich ungünstiger als ein Glas Rotwein. Der „Bierbauch“ bedarf keiner weiteren wissenschaftlichen Erklärung.

Patienten mit metabolischem Syndrom haben ein erhöhtes Risiko für eine Prostatahyperplasie (BPH) und Prostatakrebs (PCa) (Alcaraz et al., 2009). Immer mehr Studien zeigen, dass das metabolische Syndrom an der Pathogenese und dem Fortschreiten von Prostataerkrankungen wie der BPH und dem PCa kausal beteiligt ist (z. B. Alcaraz et al., 2009; de Nunzio et al., 2012). Die typischen Kriterien des metabolischen Syndroms, nämlich chronisch erhöhte Insulinspiegel (Hyperinsulinämie), Fettstoffwechselstörungen, Bluthochdruck und erhöhtes Bauchfett, gelten alle als Risikofaktoren für BPH und PCa (Hammarsten und Högstedt, 1999, 2004 und 2005; Irani et al., 2003, Nandeesha et al., 2006; Xie et al., 2007).

Es besteht ein Zusammenhang zwischen metabolischem Syndrom und Progression, Schweregrad und Prognose eines PCa. PCa-Patienten, die erhöhte Insulinspiegel, Blutfette und Übergewicht haben, weisen deutlich häufiger höhergradigen (G3), schlecht differenzierten und damit aggressiveren Prostatakrebs auf (Hammarsten und Högstedt, 2004). Insbesondere erhöhte Insulinspiegel stehen in Zusammenhang mit PCa und könnten ein Marker für die Aggressivität und Prognose des Tumors sein (Alcaraz et al., 2009), was mit der proentzündlichen, anabolen Wirkung einer Hyperinsulinämie in Verbindung stehen könnte. Auch Diabetes mellitus Typ 2 und behandelter Bluthochdruck stehen mit tödlich verlaufendem PCa in Zusammenhang (Hammarsten und Högstedt, 2005).

Insulinresistenz, Hyperinsulinämie und eine Ernährung, die reich an tierischem Protein und einfachen Kohlenhydraten wie Zucker oder Weißmehl ist, fördern die Produktion von IGF-1 in der Leber, das als Wachstumsfaktor zur Entstehung eines PCa beiträgt. Entsprechend gehen erhöhte IGF-1-Werte im Blut mit einem erhöhten PCa-Risiko einher (Price et al., 2012). Dies wird noch ausführlich im Kapitel 3.6(Seite 43) und 6.3(Seite 170) erörtert.

Adipositas ist ein starker Risikofaktor für aggressiven Prostatakrebs (MacInnis et al., 2003; Gong et al., 2006). In der Cancer Prevention Study II mit fast 70.000 Männern ging ein hoher Body Mass Index (BMI) mit einem erhöhten Prostatakrebsrisiko im 11-jährigen Follow-Up-Zeitraum der Studie einher. Adipöse Männer mit BMI < 30 hatten ein 1,54-faches Risiko für einen aggressiven Prostatakrebs im Gegensatz zu Männern mit BMI < 25 (Rodriguez et al., 2007). Dies ist u. a. auf Änderungen der Östrogen-, Testosteron- und Insulinspiegel sowie auf die insgesamt proentzündliche Stoffwechsellage bei Übergewicht zurückzuführen.

Übergewicht fördert vor allem die Progression zu bösartigen Tumoren: Während das Risiko für niedriggradigen Prostatakrebs mit höherem BMI leicht sank, erhöhte sich das Risiko für höhergradigen, aggressiven und tödlich verlaufenden Prostatakrebs deutlich (Rodriguez et al., 2007). Männer, die innerhalb der 10 Jahre vor Beginn der Studie mehr als 5 kg Gewicht verloren hatten, konnten dagegen ihr Risiko, an einem höhergradigen, aggressiven Prostatakrebs zu erkranken, um 42 % senken.

In der Studie von Roehrborn et al. (2006) mit 4820 Männern wurde ein Zusammenhang zwischen einem hohen BMI und dem Prostatavolumen, dem Volumen der Übergangszone und der Ausprägung eines LUTS festgestellt.

Das metabolische Syndrom wird auch mit schnell wachsender BPH in Zusammenhang gebracht, welches ein weit stärkerer Risikofaktor für PCa sein kann als eine langsam wachsende BPH (Hammarsten und Högstedt, 1999 und 2002; Ozden et al., 2007).

2.5.3 Prostatavergrößerung als Vorstufe von Prostatakrebs?

Epidemiologische Zusammenhänge zwischen BPH und PCa sind schon lange bekannt, doch auch anatomische, pathologische und genetische Zusammenhänge werden immer stärker sichtbar (Alcaraz et al., 2009). BPH und PCa weisen Ähnlichkeiten auf und existieren häufig gleichzeitig. Bei der Entstehung beider Erkrankungen spielen Androgene und Östrogene eine bedeutende Rolle. Und in beiden Fällen wird die Evidenz für die Bedeutung von Entzündungsprozessen stärker, wenn auch bisher noch kein kausaler Zusammenhang eindeutig nachgewiesen werden konnte (Bostwick et al., 2004).

BPH wird zwar nicht offiziell als Vorläufer von PCa eingestuft, doch vielen Prostatakarzinomen geht eine BPH voraus (Alcaraz et al., 2009). Autopsiestudien zeigen, dass die meisten Prostatatumoren (83 %) sich bei Männern entwickeln, die eine BPH haben, unabhängig vom Alter des Patienten (Bostwick et al., 1992). Insbesondere eine schnell wachsende BPH geht mit einem erhöhtem PCa-Risiko und mit erhöhtem Risiko für aggressiven und tödlich verlaufenden PCa einher (Alcaraz et al., 2009). Das Tempo des BPH-Wachstums kann daher möglicherweise ein prognostischer Faktor für PCa sein.

Die meisten PCas entstehen in der peripheren Zone (68 %), nur 24 % in der Übergangszone, wo sich auch die meisten BPHs entwickeln (McNeal et al., 1988; Guess, 2001). Speziell ein PCa, das in der Übergangszone entsteht, könnte demnach mit einer BPH in Zusammenhang stehen (Bostwick et al., 2004). Etwa ein Drittel der PCas in der Übergangszone entsteht nachweislich in BPH-Knoten (Bostwick et al., 1992).

Ursächlich für die Zusammenhänge zwischen BPH und PCa sind die westliche Ernährungs- und Lebensweise, welche beide Erkrankungen durch ein wachstumsförderndes, proentzündliches Milieu fördern, sowie zusätzlich die direkten Auswirkungen der BPH auf das Milieu in der Prostata. Die BPH fördert entzündliche und oxidative Prozesse, welche die Entstehung eines PCas begünstigen (s. folgendes Kapitel). Die ausreichende Aufnahme von natürlichen Antioxidantien ist daher bei bereits bestehender BPH besonders wichtig, um einem Prostatakrebs vorzubeugen.

Auch wenn eine BPH nicht die direkte Vorstufe von Prostatakrebs ist, ist sie doch über ihre prooxidativen und proentzündlichen Auswirkungen in der Prostata ein Risikofaktor für die schleichende, meist deutlich langsamere Entwicklung eines Tumors.

2.5.4 Entzündungen in der Entstehung von Hyperplasie und Prostatakrebs

Entzündungsfaktoren und ihre Mediatoren spielen eine wichtige Rolle bei der Entstehung von chronischen Prostataerkrankungen. Daher gehört eine chronische Prostatitis zu den wichtigen Faktoren, die zur Entwicklung von BPH und PCa beitragen, und stellt auch eine mögliche Verbindung zwischen beiden Diagnosen dar.

Immer mehr Studien deuten darauf hin, dass zwischen Entzündungsprozessen und Prostatawachstum (gut- und bösartig) ein enger Zusammenhang besteht (z. B. Alcaraz et al., 2009; Elkahwaji, 2013). So zeigen epidemiologische Studien Überschneidungen zwischen Prostatitis und BPH. Die USA Health Professionals Study ergab, dass Männer mit BPH 7,7-mal so häufig eine Prostatitis gehabt hatten. Umgekehrt hatten Männer mit Prostatitis in der Vorgeschichte 3,4-mal so häufig eine BPH (Collins et al., 2002). Eine leichte chronische Entzündung ist die häufigste Form von Entzündung, die bei klinischen BPH-Patienten gefunden wird (Fibbi et al., 2010). Bei PCa wird häufig eine chronische Inflammation im Biopsat festgestellt. Die entzündliche Atrophie (Gewebsrückbildung) ist ein möglicher Vorläufer einer intraepithelialen Neoplasie, einer PCa-Vorstufe (Elkahwaji, 2013; vgl. Kapitel 3.3 ab Seite 26).

Eine Entzündung kann in jedem Gewebe entstehen als Reaktion auf traumatische, infektiöse, post-ischämische, toxische oder autoimmune Verletzungen. Sie wird chronisch, wenn die ursächlichen Faktoren fortbestehen und die Mechanismen zur Auflösung der Entzündung versagen. Die chronische Entzündung fördert die Zellteilung, die Ausschüttung von Immunzellen, Cytokinen und Chemokinen, die exzessive Bildung freier Radikale sowie aktive proteolytische Enzyme, die im Zusammenspiel zu Zellschäden, DNA-Schäden und verminderten DNA-Reparaturen führen. Zudem werden Wachstumsfaktoren ausgeschüttet, die das Zellwachstum fördern und zusätzliche zelluläre und genomische Schäden verursachen. Dies führt zu ständigen Gewebsschäden, unkontrolliertem Zellwachstum und genomischer Instabilität. So kann aus der chronischen Entzündung ein Krebsgeschwulst entstehen (Nelson et al., 2004; Palapattu et al., 2005; de Marzo et al., 2003; Albini und Sporn, 2007). Die chronische Inflammation aktiviert beispielsweise den NF-kappaB-Signalweg (Elkahwaji, 2013). Die Aktivität verschiedener Cytokine steht sowohl in Zusammenhang mit der Entstehung von BPH als auch PCa (Elkahwaji, 2013). Eine chronische Entzündung sorgt auch für eine Umgebung, die die Progression eines Tumors begünstigt (de Marzo et al., 2007).

Zellschäden und darauf folgende Entzündungen in der Prostata können durch verschiedene Faktoren hervorgerufen werden. Zu den Krankheitserregern, die eine Prostatitis auslösen können, zählen Bakterien, die sexuell (z. B. Chlamydien, Gonokokken, Trichomonaden) oder nicht-sexuell (z. B. E. coli) übertragen werden können. Viren, die in der Prostata entdeckt wurden, sind u. a. verschiedene Herpes-Viren oder das humane Papillomvirus (HPV) (Strickler und Goedert, 2001; Zambrano et al., 2002).

Auch der Reflux von Urin begünstigt die Entstehung einer Entzündung, da er zu einer chemischen Irritation führt. Die chemischen Bestandteile des Urins, z. B. Harnsäure, können toxisch wirken und das Prostataepithel beschädigen (Kirby et al., 1982; Isaacs, 1983). Daraufhin werden entzündungsfördernde Cytokine produziert, die wiederum den Einstrom entzündlicher Zellen steigern. Ebenso wie Krankheitserreger kann der Rückfluss von Harn auch die Intensität einer chronischen Inflammation in der Prostata steigern.

Tiefergehende Informationen zum Einfluss von Entzündungsprozessen auf die Entstehung von Prostatakrebs erhalten Sie in Kapitel 3.7 ab Seite 47.

2.5.5 Entwicklung von BPH und PCa in Asien

Die Prävalenz einer BPH steigt in Deutschland beginnend ab dem 35. Lebensjahr jede Dekade um etwa 15 %. Fast 100 % der 90-Jährigen haben im pathologischen Sinne eine BPH.

Japan folgte als eines der ersten asiatischen Länder dem Beispiel des westlichen Lebensstils. Dadurch haben BPH und PCa stark zugenommen. Die PCa-Sterblichkeit liegt heute zwischen derjenigen Chinas und der westlichen Länder.

China schlug diesen Weg deutlich später ein, aber mit ähnlichem Erfolg – und das nicht nur wirtschaftlich: In China lag 1991 - 1997 die Inzidenz für BPH am urologischen Institut der Universität von Peking bei 18,5 %, 1951 - 1960 waren es noch 7,6 % (Gu, 2000). Anfang des Jahrhunderts war kaum ein Mann betroffen – inzwischen nähert sich die Diagnose dem Niveau westlicher Länder (Gu et al., 1994).

Die Diagnose Prostatakrebs betraf 1951 - 1960 in Peking 0,6 % der urologischen Patienten, 1991 - 1997 war die Zahl auf 3,4 % angestiegen. Demnach steigt die Inzidenz beider Erkrankungen in China stark an, wobei PCa derzeit noch relativ selten ist (Gu, 2000).

Die gesunde traditionelle Ernährung der Asiaten bewahrte die Männer lange vor Prostataleiden. Doch mit Einzug der westlichen Gewohnheiten nahm zunächst die Häufigkeit von BPH stark zu. Die Prostatakrebsrate ist im Vergleich zu westlichen Ländern zwar noch niedrig, doch auch diese wird sich verzögert westlichen Werten annähern. Denn die moderne Kombination von Reis mit viel Fleisch, Fett, Milchprodukten und Zucker führt zu einer ähnlichen anabolen Mast, wie sie auch die Prostata in den westlichen Ländern hat wachsen lassen.

2.5.6 Medikamentöse Behandlung von BPH und PCa

Androgene spielen bei der Entstehung von BPA und PCa eine wichtige Rolle. Das Enzym 5-alpha-Reduktase bildet aus Testosteron Dihydrotestosteron, das an den Androgenrezeptor bindet und auf diese Weise zelluläre Differenzierung und Proliferation in der Prostata und somit BPH und PCa fördert (Carson und Rittmaster, 2003). Hemmer der 5-alpha-Reduktase werden zur Behandlung von BPH und zur Prävention von PCa eingesetzt. Große randomisierte, kontrollierte Studien bestätigten die Wirkung von Dutasterid (Avodart) und Finasterid (z. B. Proscar) bei der Verbesserung des LUTS und der Senkung des Risikos für das Fortschreiten von BPH (Debruyne et al., 2004; McConnell et al., 1998). Eine Behandlung mit Finasterid ging auch mit verminderten BPH-Symptomen und einem 25 % geringeren relativen Risiko für PCa innerhalb von 7 Jahren einher (Thompson et al., 2003).

Die Behandlung mit Dutasterid senkte in der REDUCE-Studie das relative Risiko für PCa innerhalb von vier Jahren um 22,8 % im Vergleich zur Placebogruppe. Zudem wurde das Auftreten von akutem Harnverhalt reduziert (Andriole et al., 2010). Allerdings stieg das Risiko für aggressiven Prostatakrebs in beiden Studien deutlich: So erkrankten im Jahr drei und vier der Dutasterid-Studie zwölf Personen an einem PCa mit Gleason Score 8 - 10, aber nur einer in der Placebo-Gruppe. Dies wird zum Teil auf eine verbesserte Diagnostik bei einer verkleinerten Prostata zurückgeführt. Allerdings wird durch die Absenkung der Dihydrotestosteron-Pegel durch 5-alpha-Reduktase-Hemmer auch die Bildung von 3beta-Adiol unterbunden. 3beta-Adiol spielt bei der Regulation des Prostataepithels eine wichtige, schützende Rolle (vgl. Kapitel 3.5.2 ab Seite 36), was die höhere Rate an entdifferenzierten, aggressiven Prostatakarzinomen in Zusammenhang mit diesen Medikamenten erklären könnte.

Neue Untersuchungen aus der REDUCE-Studie mit Dutasterid (Fowke et al., 2014) und dem Prostate Cancer Prevention Trial mit Finasterid (Gong et al., 2009) zeigen, dass besonders bei Männern, die Alkohol tranken, Finasterid und Dutasterid wirkungslos in der Prävention von aggressivem, hochgradigem Prostatakrebs waren oder sogar das Risiko deutlich erhöhten: Bei Männern, die neben der Behandlung mit Dutasterid wöchentlich mehr als sieben alkoholische Getränke zu sich nahmen, wurde ein um 86 % höheres Risiko festgestellt ein hochgradiges Prostatakarzinom zu entwickeln (Fowke et al., 2014).

In der Finasterid-Studie erhöhten schwerer Alkoholkonsum (≥ 50 g Alkohol täglich) und regelmäßiges starkes Trinken (≥ vier alkoholische Getränke täglich an ≥ fünf Tagen pro Woche) das Risiko für ein hochgradiges Prostatakarzinom um 101 % bzw. 117 % (Gong et al., 2009). 50 g Alkohol sind enthalten in ca. 1,25 l Bier, 570 ml Wein oder 165 ml Wodka.

Der Arzt, der die Kontrolle des PSA-Wertes übernimmt, muss über die Einnahme von Dutasterid oder Finasterid informiert sein, weil diese den PSA-Wert senken und der Wert folglich anders gedeutet werden muss.

Medikamente sind wichtig, um das natürliche Fortschreiten von BPH zu verhindern, und sie können möglicherweise auch zur Prävention eines PCas beitragen. Doch Medikamente bergen immer das Risiko für Nebenwirkungen in sich und sie können in Bezug auf PCa bei Männern, die ihre Lebensweise nicht ändern, wirkungslos oder sogar ungünstig sein.

Eine richtig durchgeführte Umstellung der Ernährungs- und Lebensweise (s. Kapitel 7, Seite 201) dagegen hat keine negativen Begleiterscheinungen, sondern stattdessen sogar spürbar stark positive Nebenwirkungen auf Vitalität, Körpergewicht und Herz-Kreislauf-Gesundheit.

3. Entstehung des Prostatakarzinoms

Die Tumorentwicklung wird klassischerweise in drei Abschnitte gegliedert: die Initiation, in der einzelne Zellen entarten, die Promotion, während der sich die veränderte Zelle stark vermehrt, und die Progression, in der der Tumor bösartig wird und schließlich Metastasen bildet. Da das Prostatakarzinom ein typischer, fast immer hormonabhängiger Alterskrebs ist, spielt für das individuelle Risiko vor allem die Tumorpromotion eine entscheidende Rolle. Der Hormon- und Rezeptorstatus des Tumorgewebes sowie die Belastung und Belastbarkeit durch oxidativen Stress und Entzündungsprozesse beeinflussen dabei maßgeblich das Schicksal des Patienten. Die individuelle Situation wird sowohl durch die genetische Disposition (familiäre Vorbelastung) als auch durch die Ernährungs- und Lebensweise bedingt.

Welche Rolle spielen Krebsstammzellen?

Krebszellen sind nicht alle gleich. Besonders aggressiv und überlebenstüchtig sind Krebsstammzellen. Stammzellen haben allgemein noch keine spezifische Ausprägung und Funktion, d. h. sie sind undifferenziert und können sich zu verschiedenen Zelltypen entwickeln. Stammzellen können sich vermehren und Tochterzellen mit den gleichen oder schon genauer differenzierten Eigenschaften bilden. Im Gegensatz zu embryonalen Stammzellen haben gesunde adulte Stammzellen (ab dem Zeitpunkt der Geburt) ein geringeres Selbsterneuerungsvermögen und ein eingeschränktes Potential zu Differenzierung.

Krebsstammzellen können sich jedoch sehr schnell und unbegrenzt vermehren, viele verschiedene Zelltypen hervorbringen und haben eine potentiell unbegrenzte Lebensdauer. Krebsstammzellen spielen daher bei der Tumorentstehung und bei der Metastasierung eine zentrale Rolle. Bei einer Strahlen- oder Chemotherapie werden Krebsstammzellen häufig nicht abgetötet, weshalb es zu einem aggressiven Rezidiv („Rückfall“) kommen kann. Um den Krebs dauerhaft zu bekämpfen und zu heilen, müssen auch und insbesondere die Tumorstammzellen zerstört oder „resozialisiert“ werden.

Bei der Entstehung von Krebsstammzellen aus regulären Stammzellen spielen Entzündungsprozesse eine wichtige Rolle. Dabei wird der nukleäre Faktor kappaB (NF-kappaB) aktiviert, was zur Hemmung der Apoptose (programmierter Zelltod) und somit zur „Unsterblichkeit“ der Zellen führt.

Krebsfördernd können alle Stoffe wirken, die die Erbinformation verändern oder auch die Signalwege der Zelle stören, z. B. Entzündungsfaktoren, freie Radikale, Schadstoffe, chronische Infektionen (Viren, Bakterien, Parasiten) oder Strahlung. Auch psychische Aspekte und Stress sind hier von Bedeutung. Im Laufe des Lebens können sich zudem beträchtliche Mengen an exogenen Kanzerogenen in der Prostata ansammeln, die von außen zugeführt wurden. Hierzu zählen klassische Kanzerogene wie z. B. heterozyklische Amine und polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe, die bei der Zubereitung von Fleisch auftreten, Alkohol, Kanzerogene aus Tabakrauch sowie vor allem exogene östrogen wirksame Substanzen (Endocrine Disrupting Chemicals) (s. u.). Letztere wirken einerseits direkt kanzerogen, andererseits fördern sie die Zellteilung durch ihre östrogene Wirkung. Auch Metalle wie Kupfer, Nickel und Eisen wirken entzündungsfördernd, prooxidativ und so prokanzerogen.

Entscheidend bei der Tumorentwicklung ist die Tumornische

Durch ihre Fähigkeit der unbegrenzten Selbsterneuerung und Apoptoseresistenz, wodurch sie praktisch unsterblich sind, kommt Krebsstammzellen bei der Tumorentwicklung eine zentrale Rolle zu. Die Nische („microenvironment“), d. h. das umliegende Milieu und der Zellverband (Matrix), beschreibt die „Lebensbedingungen“ für Stammzellen in unserem Körper und nimmt daher entscheidenden Einfluss auf die Krebsentwicklung.

Die „Seed and Soil-“ (Saatgut-und-Boden-)Hypothese zur Krebsentstehung ist schon sehr alt. Die Hypothese besagt, dass Tumorzellen nur dann wachsen können, wenn sie von einem geeigneten „Tumormilieu“ umgeben sind (Paget, 1889). Demnach können einzelne Krebszellen sich nur dort vermehren und abgesiedelte Tumorzellen nur dort Metastasen bilden, wo ihnen das Milieu eines Gewebes ideale Wachstumsbedingungen bietet. Auch heute noch ist diese Hypothese weitgehend gültig, vor allem für Knochenmetastasen, die bei Prostatakrebs eine besonders große Rolle spielen.

In Studien entwickelten sich Tumorstammzellen in einer gesunden Nische nicht zu einem Tumor. Jedoch kann aus gesunden Zellen in einer stark kanzerogenen Nische ein Tumor hervorgehen. Das Tumormilieu ist daher entscheidender als die Erbinformation der Zelle. Je nach Beschaffenheit kann es sowohl stark krebsfördernd als auch krebshemmend wirken.


Abb. 4: Einflussfaktoren auf die Entstehung eines für die Tumorentwicklung günstigen Milieus

Mit einfachen Worten ausgedrückt: Die Tumorsaat entsteht immer und in jedem Körper, weil Zellen unter dem Einfluss körpereigener (endogener) und von außen einwirkender (exogener) Karzinogene permanent entarten. Entscheidend für die Entstehung eines tödlichen Tumors ist daher der Nährboden, in dem sich die Tumorsaat entwickelt. Hierbei spielt die Ernährung eine zentrale Rolle, weil sie nicht nur wesentlichen Einfluss auf unseren Hormonhaushalt (Geschlechtshormone, Stoffwechselhormone wie Insulin und Wachstumsfaktoren), unser Körpergewicht und unser Körpermilieu nimmt, sondern auch spezifische Schutz- und Schadstoffe mit sich bringt.

Insbesondere das metabolische Syndrom, in dessen Kern vermehrtes Bauch- und Leberfett mit Insulinresistenz steht, schafft einen wachstumsfördernden Nährboden. Dieser fördert zunächst eine gutartige Prostatavergrößerung (BPH) und ein damit einhergehendes chronisches Entzündungsgeschehen mit erhöhtem oxidativem und nitrosativem Stress. Unter diesem proentzündlichen, prooxidativen Einfluss, durch hormonelle Veränderungen im Alter und durch Kanzerogene entstehen meist deutlich verzögert bösartige Entartungen, deren Aggressivität wiederum von den Milieubedingungen der Tumornische abhängt und daher stark variiert.

Das Gleichgewicht aus Hormonen und Rezeptoren

Die Prostata ist aus verschiedenen Zelltypen aufgebaut, die für die Funktion der Prostata notwendig sind. Für die Differenzierungsvorgänge zu diesen verschiedenen Zelltypen ist ein hormonelles Gleichgewicht zwischen Androgenen und Östrogenen und deren Rezeptoren entscheidend.

Prostatakrebs ist in den meisten Fällen hormonabhängig, im Speziellen androgenabhängig. Doch auch die Östrogene haben einen starken Einfluss auf die Krebsentstehung. Er tritt vor allem im Alter auf, wenn sich das Gleichgewicht von Androgenen und Östrogenen in Richtung Östrogene verschoben hat.

Dihydrotestosteron (DHT) ist auf genetischer Ebene das am stärksten wirksame Testosteron und wirkt potentiell krebsfördernd. DHT wird durch das Enzym 5-alpha-Reduktase aus Testosteron gebildet, weshalb eine hohe Enzymtätigkeit der 5-alpha-Reduktase das Prostatakrebsrisiko erhöht.

Doch nicht nur die Konzentration bestimmter Hormone beeinflusst das Krebsrisiko: Ebenso wichtig wie die Hormone sind die Hormonrezeptoren. Der Rezeptor empfängt das Hormon und gibt das so empfangene Signal an anderer Stelle weiter.

Um das Gleichgewicht aus Hormon und Rezeptor zu gewährleisten, wird die Expression und Sensitivität der Rezeptoren normalerweise durch die Hormonspiegel im Körper gegenläufig reguliert: Je höher der Hormonspiegel, desto weniger aktive Rezeptoren. Dauerhaft niedrige Androgenspiegel führen hingegen zur Gegenregulierung in Form einer Überexpression des Androgenrezeptors (AR). Die Expression des AR ist abhängig vom Tumorstadium. Zu Beginn hemmt ein medikamentöser Androgenentzug den Prostatakrebs, indem bei den Krebszellen eine Apoptose ausgelöst wird; der Tumor ist hormonsensitiv. Bei dauerhaftem Androgenentzug wird der AR jedoch überexprimiert, hypersensitiv oder mutiert, weshalb auch schon sehr geringe Mengen an Androgenen eine Wirkung auslösen. Der Androgenentzug ist daher nicht mehr wirksam, der Tumor ist hormonrefraktär.

Östrogene potenzieren die kanzerogene Wirkung von Testosteron. Sie werden durch verschiedene Enzyme zu (Semi-)Chinonen umgebaut, die genotoxisch, prooxidativ und somit kanzerogen wirken. Die beteiligten Enzyme werden auf genetischer Ebene gesteuert, können aber auch über die Ernährung beeinflusst werden.

Es existieren zwei Östrogenrezeptoren (ER): ER-alpha und ER-beta. Sie sind in den verschiedenen Organen und Geweben ungleichmäßig verteilt. Die beiden Rezeptoren führen zu unterschiedlichen Auswirkungen: Über die Bindung an den ER-alpha fördern Östrogene die Bildung von Wachstumsfaktoren und somit die Zellteilung und hemmen die Differenzierung. Die Expression des ER-alpha steht im Zusammenhang mit dem Tumorstadium; er vermittelt die tumorfördernde Wirkung der Östrogene. ER-beta hemmt dagegen die Zellteilung und fördert die Zelldifferenzierung. Damit hemmt er den Tumor.

Estradiol, das im Körper, insbesondere im Fettgewebe, gebildet, aber auch über Kuhmilch aufgenommen wird, bindet an beide Rezeptoren in gleichem Maße. Phytoöstrogene, die in Pflanzen wie Soja vorkommen und über die Nahrung aufgenommen werden, binden in der Regel an ER-beta. Über die Ernährung und die Menge des hormonaktiven Körperfetts kann demnach beeinflusst werden, welcher der beiden Rezeptoren stärker stimuliert wird.

Mit höherem Alter verschiebt sich das Androgen/​Östrogen-Verhältnis bei Männern in Richtung der Östrogene. Die Produktion von Testosteron nimmt ab, die Bildung von Östrogenen nimmt zu. Dabei steigt die Konzentration der Östrogene, die ER-alpha aktivieren, wohingegen ER-beta-aktivierende Substanzen weniger werden. Dies erhöht das Prostatakrebsrisiko.

Auch Fremdöstrogene (Xenoöstrogene), d. h. östrogenwirksame Substanzen aus der Umwelt, sind bei der Östrogenwirkung zu berücksichtigen. Dies können z. B. Pestizide, Zusatzstoffe in Kosmetika oder Weichmacher in Plastik wie in PET-Flaschen (Bisphenol A) sein. Viele Metalle wirken auch als Metalloöstrogene. Diese binden an Östrogenrezeptoren und beeinflussen in östrogensensitiven Zellen die Genexpression. Beispiele für Metalloöstrogene sind Aluminium (Deos, Alufolie, etc.), Kupfer (z. B. auch aus Kupfer-Wasserleitungen), Arsen, Cadmium, Blei, Quecksilber und Nickel (Darbre, 2006).

Entscheidend für die Tumorwirkung der Hormone sind also nicht (nur) die Konzentrationen der einzelnen Hormone, sondern das Verhältnis von Androgenen zu Östrogenen, die Expression der verschiedenen Rezeptoren sowie die aus der Nahrung aufgenommenen Phytoöstrogene und andere Fremdöstrogene.

Daher wirken hohe Testosteronpegel im Blut nicht zwingend krebsfördernd, wenn sie daraus resultieren, dass wenig Östrogen und DHT aus dem Testosteron gebildet werden.

Die Bedeutung von Insulin und IGFs

Prostatakrebs steht in engem Zusammenhang mit anderen Zivilisationserkrankungen, dem metabolischen Syndrom und der zugrunde liegenden Insulinresistenz. Insulin ist ein Hormon, das anabol, d. h. aufbauend und wachstumsfördernd wirkt. Es wird für die Verwertung der Energielieferanten aus der Nahrung und für die Zellernährung benötigt. Doch zu viel Insulin hat gesundheitsschädliche Wirkungen, u. a. geht ein hoher Insulinspiegel im Blut mit einem erhöhten Risiko für verschiedene Krebserkrankungen, einschließlich der Prostata einher. Insulin und insulinähnliche Wachstumsfaktoren (Insulin-like Growth Factor = IGF) fördern die Zellteilung und hemmen die Apoptose. Auch hohe Blutwerte von IGF-1 stehen in Verbindung mit Prostatakrebs.

Erhöhte Insulinspiegel stehen in starkem Zusammenhang mit Übergewicht, Bauch- und Leberfett, liegen bei einem metabolischen Syndrom vor und führen zu einer Insulinresistenz. Das bedeutet, dass die Zellen auf die Wirkung von Insulin nicht mehr ansprechen. Die Insulinresistenz der Körperzellen ist eigentlich eine natürliche Reaktion auf eine zu hohe Nährstoffzufuhr. Die Zelle signalisiert: „Ich bin satt.“ Zur Gegenregulierung der zu hohen Blutzucker- und Aminosäurespiegel im Blut wird jedoch immer mehr Insulin gebildet.

Der Insulinspiegel steigt folglich weiter, was auch die Ausschüttung von IGF-1 zusätzlich fördert – ein Teufelskreis, der das Wachstum eines Tumors weiter begünstigt, denn Krebszellen sind für die wachstumsfördernde Wirkung von Insulin und IGF-1 besonders empfänglich. Am Ende steht der Diabetes mellitus Typ 2, bei dem die Insulinproduktion der Bauchspeicheldrüse nicht mehr ausreicht, um genügend Insulin für eine ausreichende Zuckerreduktion im Blut zu produzieren. Es handelt sich dabei um einen relativen Insulinmangel: Die Insulinresistenz der Zellen ist größer als die Insulinwirkung.

Der Insulinstoffwechsel und die IGF-1-Werte im Blut hängen sehr stark von der Ernährung ab (s. insbesondere Kapitel 6, Seite 159). Ein hoher Verzehr von (tierischem) Protein, Milchprodukten und Calcium geht mit erhöhten IGF-1-Spiegeln einher. Ein anschauliches Beispiel ist die Körpergröße verschiedener Länder: Europäer, die große Mengen an Milch und Milchprodukten sowie anderen tierischen Lebensmitteln aufnehmen, werden deutlich größer als Asiaten, die kaum Milch verzehren – ein Hinweis auf die wachstumsfördernde, nahrungsvermittelte Wirkung von Insulin und IGF-1. Doch nicht nur der Körper wird so zum Wachstum angeregt, auch Tumorzellen. Eine pflanzenbasierte Ernährung (s. Kapitel 7, Seite 201) und regelmäßige Bewegung führen zu einem gesunden Insulinhaushalt.

Entzündungsprozesse und oxidativer Stress

Entzündungen sind eine wichtige Schutzfunktion unseres Körpers. Werden sie jedoch chronisch, fördern sie eine Vielzahl von Erkrankungen, einschließlich Prostatakrebs. Entzündungen können u. a. von Krankheitserregern (Viren, Bakterien) ausgelöst werden, weshalb Infektionen auch in Zusammenhang mit Krebserkrankungen stehen.

Entzündungen führen zu einer hohen Anzahl freier Radikale, die die Zellen und die Erbinformationen schädigen können. Zudem greifen sie in verschiedene Signalwege ein. Entzündungsfaktoren (wie TNF-alpha, Interleukine, VEGF) fördern die gegenseitige Ausschüttung, begünstigen die Zellteilung und hemmen die Apoptose. Entzündungen beeinflussen auch die Genexpression (z. B. über NF-kappaB) und somit die Regulation wichtiger Enzyme (wie Glutathion-S-Transferase, Cyclooxygenase).

Vor allem Eingeweidefett erzeugt ein aktives, subklinisch erhöhtes Entzündungsgeschehen. Insbesondere der Transkriptionsfaktor NF-kappaB ist aktiviert. Dieser steht ganz oben in der Kaskade entzündlicher, prokanzerogener Prozesse und regt die Ausschüttung von TNFalpha sowie von Interleukin-1 an. NF-kappaB verhindert zudem den natürlichen Zelltod (Apoptose) und macht Tumorstammzellen „unsterblich“.

Entzündungen und oxidativer Stress fördern auf diese Weise sowohl die Entartung einzelner Zellen als auch deren Vermehrung. Daher ist insbesondere eine chronische Entzündung der Prostata (Prostatitis) ein wichtiger Risikofaktor für einen Prostatatumor. Über die Nahrung, insbesondere über Gemüse, Obst und Kräuter, können Pflanzenstoffe aufgenommen werden, die entzündlichen und oxidativen Prozessen entgegenwirken. So wird aus Milchsäure und präbiotischen Ballaststoffen von Dickdarmbakterien, also in direkter Nähe der Prostata, der Krebshemmstoff Butyrat gebildet. Dagegen werden aus gebratenem (roten) Fleisch Kanzerogene wie PAKs sowie Metalle wie Kupfer und Eisen aufgenommen. Kupfer und Eisen fördern entzündliche Prozesse und wirken prooxidativ, weshalb sie nicht in zu großen Mengen aufgenommen werden sollten.

Übersäuerung und Natrium-Kalium-Verhältnis

Entzündungsprozesse gehen auch einher mit einer lokalen Übersäuerung des Gewebes. In Tumoren liegt der pH-Wert meist im sauren Bereich. Im Zellinneren sind Krebszellen selbst meist alkalisch, weil sie Säuren nach außen pumpen und ihre Umgebung ansäuern. Damit verschaffen sie sich Vorteile in der Metastasierung und bleiben selbst „gesund“. Ein saures Milieu ist nicht nur die Folge einer Krebserkrankung, sondern fördert an sich auch die Krebsentwicklung und Metastasierung und schwächt normale Zellen. Insbesondere fördert es den Knochenabbau und erleichtert damit die Knochenmetastasierung.

Eine basenbildende, kaliumreiche Ernährung und regelmäßige, auch intensive körperliche Tätigkeit sind zur Entsäuerung und daher (nicht nur) bei einer Krebserkrankung und zur Krebsprävention sinnvoll (s. Kapitel 3.8.5, Seite 57, und Kapitel 7, Seite 201).

Das Natrium-Kalium-Verhältnis im Körper steht in engem Zusammenhang mit dem Säure-Basen-Haushalt und dem Membranpotential der Zellen, das wiederum das Wachstumsverhalten von Zellen steuert. Dabei ist das Verhältnis wichtiger als die einzelne Betrachtung der Natrium- oder Kaliumaufnahme. Das Natrium-Kalium-Verhältnis in der Ernährung beeinflusst die Funktion der Natrium-Kalium-Pumpe, die für die Elektrolytregulation der Körperzellen benötigt wird. Etwa ein Drittel seiner Energie wendet der Körper auf, um Kalium in die Zelle und Natrium aus der Zelle zu pumpen. So wichtig ist das richtige Natrium-Kalium-Verhältnis für das Überleben der Zelle.

Über die Natrium-Protonen-Pumpe entsorgt die Zelle überschüssige Säuren (Protonen). In ihrer Aktivität ist sie von der Natrium-Kalium-Pumpe abhängig. Der pH-Wert, das Natrium-Kalium-Verhältnis und das Membranpotential der Zelle sind entscheidend für wichtige Zellsignalwege und andere zelluläre Geschehnisse wie das Wachstums- und Differenzierungsverhalten.

Der menschliche Organismus ist seit Jahrmillionen auf eine kaliumreiche, salzarme Ernährung eingestellt. Eine salz- und proteinreiche, kaliumarme Ernährung beeinträchtigt die Funktion der Zellpumpen. Dadurch steigen der Natrium- und Calciumgehalt in der Zelle, der Kalium- und Magnesiumgehalt sinken dagegen. Über eine Reduktion des Membranpotentials führt dies zu einem stärkeren Zellwachstum und einer verringerten Zelldifferenzierung. Zudem steigt die Insulinresistenz und somit der Insulinspiegel an. Dass der Tumor Calcium benötigt und sucht, zeigt sich auch daran, dass Metastasen häufig in den Knochen auftreten und dass eine besonders calciumreiche Ernährung das Prostatakrebsrisiko erhöht. Studien zeigen, dass bei Krebskranken die Funktion der Zellpumpen gestört ist. Auch die Reduktion des Membranpotentials, die bei einer Übersäuerung vorliegt, fördert die Krebsentstehung.

Ein weiterer Faktor in Zusammenhang mit Natrium spielt für die Krebsentwicklung eine wichtige Rolle: Überschüssiges Natrium wird im Bindegewebe eingelagert. Dadurch wird die Ausschüttung des Wachstumsfaktors VEGF-C gefördert, der über die Bildung von Lymphgefäßen zur Vermehrung von Tumorzellen und der Bildung von Metastasen beiträgt. Zu viel Salz fördert demnach auch ein tumorförderliches Milieu. Dies zeigt sich am deutlichsten bei Magenkrebs, wo dieser Zusammenhang klar nachgewiesen ist.

Die Formel für das Prostatakrebsrisiko

Das Prostatakrebsrisiko kann durch die Exposition gegenüber verschiedenen Stoffen und Hormonen im Laufe eines Lebens maßgeblich beeinflusst werden. Unter Berücksichtigung dieser und anderer Faktoren kann das Prostatakrebsrisiko in einer Gleichung, die die Expositionsdauer sowie fördernde und hemmende Faktoren berücksichtigt, zusammenfassend als Annäherung so dargestellt werden:

(Familiäre Vorbelastung + Androgenrezeptor- und Östrogenrezeptor-alpha-stimulierende Hormone und Fremdöstrogene + Kanzerogene + IGF-1 + Insulin + erhöhtes Bauch- und Leberfett + BPH + chronische Prostatitis) x Jahre der Exposition – (Östrogenrezeptor-beta-stimulierende Hormone/​Pflanzenstoffe + Krebshemmstoffe + Bewegung) x Jahre der Exposition

= Prostatakrebsrisiko

Diese Gleichung lässt sich auch in einer Abbildung darstellen (s. Abb. 5):


Abb. 5: Einflussfaktoren auf das Gleichgewicht aus Proliferation und Differenzierung, das sich entscheidend auf das Prostatakrebsrisiko auswirkt

Das folgende Kapitel über die Kanzerogenese des Prostatakarzinoms ist wissenschaftlich interessant und aufschlussreich. Es beschreibt ausführlich und tiefgreifend die physiologischen Hintergründe und Veränderungen, die zur Entstehung eines Prostatakarzinoms führen (können). Für das Verständnis des restlichen Buches und der praktischen Empfehlungen sind diese Informationen zwar sinnvoll, aber nicht unbedingt notwendig. Die wichtigsten Inhalte wurden bereits in der Einleitung zusammengefasst.

3.1 Schritt für Schritt zum Prostatakrebs

Das klassische Dreistufenmodell beschreibt die Tumorentwicklung (Kanzerogenese) in den Abschnitten (Tumor-)Initiation, Promotion und Progression. Auch wenn dieses Erklärungsmodell inzwischen durch das komplexere Mehrschrittmodell abgelöst wurde (Harris, 1991), hat es sich dennoch aufgrund seiner einfachen Darstellung etabliert.

Bei der Tumorinitiation, dem ersten Schritt der Kanzerogenese, erfährt die Zelle eine durch eine krebserregende Substanz (Kanzerogen) ausgelöste Genveränderung (Mutation). Kanzerogene, die die Initiation auslösen können, sind beispielsweise freie oxidierende Radikale (ROS), Alkylantien, Chinone (aus der Metabolisierung von Östrogenen), Entzündungsprozesse oder Steroidhormone. Die Mutation kann nur dann bestehen bleiben, wenn sie nicht durch DNA-Reparaturenzyme beseitigt wird oder die Zelle nicht in die Apoptose (programmierter Zelltod) getrieben wird. Eine durch eine Initiation veränderte Zelle reagiert auf Tumorpromotoren (z. B. aus der Ernährung) in deutlich stärkerem Maße mit Zellteilung (Proliferation) als normale Zellen des gleichen Gewebes.

In der Promotionsphase erfahren die initiierten Zellen über Jahre oder Jahrzehnte hinweg einen Wachstumsstimulus durch die Vermehrung der geschädigten Zellen und Selektion (Bildung präneoplastischer Zellpopulationen mit identischen Mutationen), Steigerung des Zellwachstums, Hemmung des Zelltods (Apoptose) und Interaktion mit Signaltransduktionsprozessen. Hormone (Androgene, Östrogene, IGF-1, Insulin), Entzündungsprozesse und freie Radikale spielen als Promotoren des Prostatakarzinoms eine tragende Rolle. Der Vergleich der weltweiten Ernährungsmuster unterstreicht auch die zentrale Rolle der Ernährung (s. Kapitel 4.2, Seite 69).

Die Vorläufer des Prostatakarzinoms werden unter dem Begriff „prostatische intraepitheliale Neoplasie" (PIN) zusammengefasst (Foster et al., 2000). Autopsiestudien zufolge geht eine HGPIN (hochgradige prostatische intraepitheliale Neoplasie, Vorläufer des Prostatakarzinoms) dem Auftreten eines Prostatakarzinoms um etwa 10 Jahre voraus (Wu et al., 2004a).

Die Progression stellt schließlich den irreversiblen Übergang vom gutartigen Tumor (d. h. der präneoplastischen Läsion) zum bösartigen (d. h. invasiven und metastasierenden) Tumor dar. Die Fähigkeit des Tumors zur Invasion und Metastasierung kennzeichnet diese dritte Phase der Kanzerogenese. Der Begriff Tumorzellinvasion beschreibt dabei die Fähigkeit der Zellen zur Überquerung anatomischer Barrieren (z. B. Basalmembranen, interstitielles Stroma, Interzellularbrücken). Die weitere Progression von einem invasiven zu einem metastasierenden Karzinom ist durch das Eintreten von Krebszellen in und das Austreten derselben aus einem Blut- oder Lymphgefäß charakterisiert, gefolgt von der Invasion in ein sekundäres Gewebe, wie die Knochen.

Das Ausmaß der Progression ist für den Fortschritt der Erkrankung und die Sterblichkeit des Tumorpatienten entscheidend (Marquardt und Pfau, 2004). Insbesondere beim Prostatakrebs unterscheiden sich die Karzinome sehr stark in ihrer Aggressivität und Prognose.

3.2 Zellbiologie des Prostataepithels

Der Begriff Prostatakarzinom umfasst eine Vielzahl von unterschiedlichen klinischen Verläufen. Diese Vielfalt erklärt sich durch unterschiedlich differenzierte Zelltypen, aus denen sich ein Prostatakarzinom entwickeln kann und die sich bei der Entwicklung des Karzinoms von differenzierten, Androgen-sensiblen zu immer undifferenzierteren, Androgen-resistenten oder scheinbar androgenunabhängigen Zelltypen verändern können.

Zellbiologisch lassen sich im Prostataepithel drei Zelltypen unterscheiden (Bonkhoff und Remberger, 1996; Foster et al., 2000):

Die PSA-produzierenden, sekretorischen Zellen bilden die Hauptmasse des Prostataepithels und das Differenzierungskompartiment. Sie tragen den Androgenrezeptor (AR) und sind androgenabhängig, haben jedoch eine geringe Proliferationskapazität. Unter Androgenentzug erleiden die sekretorischen Zellen den programmierten Zelltod.

Die Basalzellen bilden das Stammzell- und Proliferationskompartiment. Sie grenzen das sekretorische Epithel vom Stroma (Bindegewebe der Prostata) ab und erhalten eine normale Beziehung zwischen dem Prostataepithel und dem Stroma aufrecht. Die Basalzellschicht enthält die teilungsfähigen Zellen, aus denen sich das Prostataepithel regeneriert. Die Basalzellen sind zwar androgenunabhängig, einige Basalzellen exprimieren jedoch den AR. Aus diesen AR-positiven Basalzellen entstehen die sekretorischen Zellen, die immer AR-positiv sind. Die Basalzellen sind resistent gegenüber dem Androgen-regulierten, programmierten Zelltod.

Die neuroendokrinen Zellen kommen verstreut im Prostataepithel vor. Sie sind extrem langlebig und teilen sich nicht mehr. Sie tragen keinen AR und exprimieren den endokrinen Marker Chromogranin A.

Die Differenzierungsvorgänge zwischen den verschiedenen Zelltypen und funktionellen Kompartimenten, die letztlich die Integrität des Prostataepithels aufrechterhalten, werden durch ein hormonelles Gleichgewicht zwischen Androgenen und Östrogenen bestimmt:

Die Differenzierung einer Basalzelle zu einer sekretorischen Zelle ist ein Androgen-regulierter Prozess und abhängig von der Anzahl der AR-positiven Basalzellen, die in diesen Differenzierungsprozess eintreten. Demgegenüber stehen die Östrogene, die diesen Differenzierungswandel blockieren und somit zur Verkümmerung des sekretorischen Epithels und zur Basalzellhyperplasie führen. Dieser Östrogeneffekt wird über den klassischen Östrogenrezeptor alpha (ER-alpha) vermittelt, der in der Basalzellschicht des Prostataepithels exprimiert wird. Im Stroma der Prostata werden Östrogen- und ER-alpha-vermittelt Wachstumsfaktoren gebildet, welche die Proliferation des Prostataepithels anregen. Östrogene stimulieren somit die Proliferation und hemmen die Zelldifferenzierung.

Der 1996 von Gustafsson entdeckte ER-beta, der vorzugsweise pflanzliche Phytoöstrogene bindet, wird dagegen überwiegend im sekretorischen Epithel exprimiert. Genetisch manipulierte Mäuse, denen der ER-beta fehlt, entwickeln im Alter spontan eine gutartige Prostatahyperplasie (Bonkhoff et al., 2003; Krege et al., 1998; Weihua et al., 2001). Demnach schützt ein funktioneller ER-beta das Prostataepithel der Maus vor Hyperplasie.

3.3 Prostatische intraepitheliale Neoplasie als Krebsvorstufe

Die prämalignen Vorläufer des Prostatakarzinoms werden unter dem Begriff „Prostatische intraepitheliale Neoplasie" (PIN) zusammengefasst (Foster et al., 2000). Dabei wird zwischen Iow grade (LGPIN) und high grade (HGPIN) PIN unterschieden. Eine HGPIN ist Vorläufer von Prostatakarzinomen der Kategorie Gleason ≥ 7, während die atypische adenomatöse Hyperplasie ein möglicher Vorläufer hochdifferenzierter Prostatakarzinome (Gleason 6) ist. Nach Autopsiestudien geht HGPIN dem Auftreten eines Prostatakarzinoms um etwa 10 Jahre voraus (Wu et al., 2004a).

Bei der bösartigen Transformation des Prostataepithels (HGPIN) kommt es zu schweren Differenzierungs- und Proliferationsstörungen im Zellsystem des Prostataepithels (Foster et al., 2000). Die Proliferationsaktivität verlagert sich aus der Basalzellschicht (Proliferationskompartiment) in das sekretorische Epithel (Differenzierungskompartiment). Diese Umverteilung der Proliferationszone beruht auf einer abnormen Expression von Steroidrezeptoren (AR, ER-alpha, ER-beta) und Wachstumsfaktorrezeptoren (HER-1, HER-2, HER-3), die im normalen Prostataepithel im Proliferationskompartiment exprimiert und deren Liganden im Prostatastroma produziert werden (Bonkhoff et al., 1998).

Hinzu kommen Störungen in der Regulierung des programmierten Zelltodes: Bcl-2 (B-cell lymphoma 2), das im normalen Prostataepithel die Basalzellschicht vor dem programmierten Zelltod schützt, wird in etwa 20 % der HGPIN im sekretorischen Epithel überexprimiert und verhindert so im transformierten sekretorischen Epithel den programmierten Zelltod. Bcl-2-positive HGPIN zeigen auch eine verminderte oder fehlende AR-Expression, wodurch ihre Androgensensitivität abgesenkt oder sogar eingebüßt wird (Bonkhoff et al., 1998 und 2003).

3.4 Sind Stammzellen die eigentlichen Übeltäter?

Die Gesamtmenge des menschlichen Genoms beträgt 3 Milliarden Basenpaare. Die aktive, Aminosäuresequenzen-kodierende DNA ist beim Menschen 90 Millionen Basenpaare groß und macht 3 % des Genoms aus. Das entspricht 25.000 Genen, die ungefähr 500.000 Proteine kodieren. Der Fadenwurm bringt es auf 19.000 Gene, der Gemüsekohl auf 100.000 Gene. Die Menge der Gene erklärt also nicht die Komplexität von Lebewesen. Der epigenetischen Regulation, d. h. dem aktiven An- und Ausschalten von Genen als Antwort auf Umweltreize, kommt eine sehr wichtige Rolle zu.

Auf jeder Stufe der Tumorentwicklung (s. Kapitel 3, Seite 17) werden Mutationen des Erbguts durch diverse Kanzerogene für die maligne Entartung der Zellen verantwortlich gemacht. Durch Mutationen veränderte Zellen (Initiation) reagieren auf Tumorpromotoren viel stärker und vermehren sich über Jahre oder Jahrzehnte durch klonale Amplifikation und Selektion zu präneoplastischen Zellpopulationen (Promotion). Die Tumorprogression wird durch weitere genetische Schäden, die Aktivierung von Protoonkogenen und die Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen charakterisiert.

Nachdem man sich jahrzehntelang die Antwort auf alle Fragen in der Entschlüsselung des menschlichen Genoms erhoffte, reift allmählich das Verständnis: Wir glauben zwar das Alphabet verstanden zu haben, aber wir haben noch lange kein Verständnis von der komplexen Kommunikation lebender Organismen. Immer mehr rücken die Zellkommunikation und die komplexen Prozesse, welche die Homöostase des Organismus und das Gleichgewicht zwischen Zellneubildung und Zelltod regulieren, in den Fokus der Forschung.

Das bisherige Konzept der Kanzerogenese hatte seine Berechtigung, jedoch war es in wesentlichen Teilen, der Zellkommunikation, inkomplett. Ob nun Fehler in der Erbinformation (Mutation) oder Störungen der Zellkommunikation gravierender sind, soll kurz praktisch demonstriert werden.

Der folgende Satz wird einmal ungeordnet wiedergegeben, was einer gestörten Zellkommunikation und einer Störung höherer Ordnungssysteme entsprechen soll. Beim nächsten Mal wird der identische Satz mit vielfachen Mutationen (= falsche oder fehlende Buchstaben) wiedergegeben:

Satz 1: an Geldern geführt diesem wird Jahrzehnten gegen den Verständnis Krebs verschlungen, der für viele tödlich endet auf und Erkrankte seit bisher Billiarden ein Kampf hat Basierend.

Satz 2: Basirend auf diese Verstandnis wird sit Jarzenten ein Kampf gegn den Krebs gefüt, der fr viele Erkrankte tödich endet und bisher Billiarden an Geldern verslungen hat.

Welcher Text war für Sie nun verständlicher?

Nicht immer muss sich der gesunde Menschenverstand mit der Molekularbiologie decken, wobei sich noch herausstellen wird, wer richtiger liegt. Doch auch die onkologische Forschung kommt immer mehr zu der Erkenntnis, dass gestörte Zellsignal- und Zellkommunikationswege wichtiger sind als Mutationen.

Tatsächlich kann eine Zelle eine große Anzahl von krebserregenden DNA-Schäden ansammeln, ohne als Krebszelle aktiv zu werden (Chin et al., 2004). Selbst nach einer malignen Entartung kann eine Krebszelle trotz ihrer tumorigenen DNA-Schäden wieder phänotypisch normal werden, wenn sie sich in einem gesunden zellulären Umfeld (Nische) befindet. Dies wird später noch ausführlich aufgezeigt (s. Kapitel 3.4.2, Seite 30). Demnach scheinen höhere Ordnungsprinzipien und Zusammenhänge im Gewebe mindestens ebenso wichtig wie der Zustand der (Krebs-)Zelle zu sein.

Jedoch wird basierend auf einem einseitigen Verständnis seit Jahrzehnten ein Kampf gegen den Krebs geführt, der für viele Erkrankte tödlich endet und bisher Billiarden an Geldern verschlungen hat. Eines ist bisher sicher: Unser heutiges Verständnis von Krebs und Krebstherapie steht noch ganz am Anfang.

Um letztlich wirkungsvolle Krebstherapien zu entwickeln, benötigen wir ein umfassenderes Verständnis der Kanzerogenese und müssen – wie das Leben – in großen, komplexen Ordnungssystemen denken, in denen die Erhaltung der Ordnung und Homöostase durch komplexe Kommunikationsprozesse von zentraler Bedeutung ist. Hierbei sind zwei Ansätze der Forschung von großer Bedeutung: die Entdeckung der Krebsstammzellen als die möglicherweise wichtigsten Übeltäter sowie deren Entartung und Interaktion mit ihrer Nische, d. h. dem umliegenden Milieu und Zellverband (Matrix).

Krebszellen werden oft so beschrieben, als hätten sie alle das gleiche Potential sich zu vermehren und die Krankheit zu verschlimmern. Die Krebszellen eines Tumors sind jedoch nicht homogen: Für die Tumorprogression, -invasion und -metastasierung scheinen besonders aggressive Krebszellen verantwortlich zu sein, die Schlüsselmerkmale mit Stammzellen gemeinsam haben (Reya et al., 2001). Durch ihre unbegrenzte Lebensdauer, ihre Fähigkeit ein großes Spektrum von Zelltypen hervorzubringen und ihre extrem hohe Proliferationsfähigkeit erlangen diese sogenannten Krebsstammzellen eine ganz besondere Rolle bei der Tumorentstehung und -metastasierung. Ihr Ursprung dürfte entweder in fehlregulierten geschädigten Stammzellen selbst oder in deren unmittelbaren Abkömmlingen liegen. Wie jede Stammzelle kann sich auch eine Krebsstammzelle unbegrenzt selbst erneuern, zugleich wird sie aber zum Quell einer theoretisch unbegrenzten Zahl jener abnorm differenzierten Zellen, welche den Großteil eines Tumors ausmachen. Diese sind allerdings von begrenzter Lebensdauer und können selbst keinen Tumor neu bilden. Durch ihre Fähigkeit der unbegrenzten Selbsterneuerung und Apoptoseresistenz kommt der Krebsstammzelle eine zentrale Rolle zu.

Pionierarbeit wurde auf dem Gebiet der Krebsstammzellen von Ernest McCulloch und James Till in Toronto in den 1950er und 1960er Jahren geleistet. Durch die Forschungsgruppe um John Dick wurde das alte Konzept neu belebt (Bonnet und Dick, 1997; Hope et al., 2004; Lapidot et al., 1994). Hierin wurde der Nachweis erbracht, dass bei der akuten myeloischen Leukämie (AML) eine Leukämiestammzellfraktion mit den gleichen Oberflächenmarkern wie bei normalen hämatopoetischen Stammzellen vorhanden ist. Nur diese Krebsstammzellen konnten in immunsupprimierten Tieren AML auslösen.

Bei Brustkrebs wurde festgestellt, dass wenige hundert implantierte Krebsstammzellen einen Tumor induzieren konnten, während die Verpflanzung einiger hunderttausend der „normalen“ Krebszellen keinen Tumor auslösten (Al-Hajj et al., 2003). Durch Strahlen- oder Chemotherapie werden diese Tumorstammzellen meist nicht abgetötet, da sie resistent gegen Apoptose sind. Zwar wird die Tumormasse verringert, die aggressiven Zellen werden jedoch selektiert (Al-Hajj et al., 2003). Dies ist vermutlich der Grund dafür, dass auf eine deutliche Remission (Vernichtung der Hauptmasse des Tumors) häufig ein besonders aggressives, therapieresistentes Rezidiv folgt. Um Krebs nachhaltig zu heilen, müsste die Therapie gezielt gegen Tumorstammzellen gerichtet sein.

Ähnliche Ergebnisse wurden anhand von Biopsien menschlicher Karzinome bei Gehirntumoren (Galli et al., 2004; Hemmati et al., 2003; Singh et al., 2003 und 2004), Kolonkarzinomen (O'Brien et al., 2007; Ricci-Vitiani et al., 2007) sowie bei Krebs im Hals- und Nackenbereich erzielt (Prince et al., 2007). In all diesen Studien vermochte die verpflanzte Krebsstammzellfraktion in immunsupprimierten Mäusen Tumoren mit der ursprünglichen Histopathologie zu erzeugen. Auch beim Lungenkarzinom (Kim et al., 2005), Pankreaskarzinom (Li et al., 2007) und dem malignen Melanom (Monzani et al., 2007) wurden derartige Krebsstammzellen nachgewiesen.

Normale Stammzellen sind in der gesunden Prostata für die Bildung des Gewebes verantwortlich, sie unterscheiden sich aber von Prostatakrebsstammzellen u. a. durch ihre Eigenschaften und Oberflächenmarker. In einer Studie mit Prostatakrebs-Biopsien aus Prostatektomien wurden Prostatakrebsstammzellen mit spezifischen Oberflächenmarkern isoliert und vermehrt (Collins et al., 2005). In einer weiteren Studie (Gu et al., 2007) wurde gezeigt, dass diese pluripotenten Krebsstammzellen die Fähigkeit haben, nach ihrer Verpflanzung in einen neuen Wirt (Maus) den ursprünglichen Tumor in seiner ganzen zellulären Mannigfaltigkeit (inklusive sekretorischer, Basal- und neuroendokriner Zellen) und hohen Ähnlichkeit in Bezug auf Histopathologie und Gleason-Score zu generieren. Die Krebsstammzellen waren überwiegend AR-negativ und hatten die Oberflächenmarker CD44, CD133 und CD117.

Weder eine Chemo- noch eine Strahlentherapie kann den Großteil der Krebsstammzellen abtöten (Guzman et al., 2002; Jones et al., 2004). So haben Studien (Bhatia et al., 2003; Graham et al., 2002) gezeigt, dass Krebsstammzellen in Patienten mit chronisch myeloischer Leukämie (CML) auch nach Imatinib-Therapie gefunden werden. Stammzellen können in einen Ruhezustand übergehen, wo sie von Zytostatika nicht erreicht werden, Entgiftungstransportkanäle aktivieren und sich insbesondere durch die Aktivierung antiapoptotischer Signalwege vor dem Zelltod bewahren.

Beim Prostatakrebs könnten diese Prostatakrebsstammzellen letztlich auch der Grund dafür sein, dass die Hormonentzugstherapie seit ihrer Erfindung durch Huggins und Hodges im Jahre 1941 den Beweis schuldig geblieben ist, tatsächlich das Leben von Krebskranken zu verlängern. Zwar kann sie palliativ die Symptomatik der Erkrankungen und ihres Fortschreitens mildern, jedoch gibt es bis heute keinen schlüssigen Beweis, dass sie das Leben verlängern kann, wie die Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Urologie darlegen (Heidenreich et al., 2014). Denn die Hormonablation scheint gegen Prostatakrebsstammzellen wirkungslos zu sein bzw. verschafft diesen sogar einen Überlebensvorteil (Litvinov et al., 2003), indem sie die reifen Prostatakrebszellen abtötet, während Prostatakrebsstammzellen vom Hormonentzug nicht beeinträchtigt werden. Daher kommt es nach einer massiven Remission letztlich zum Fortschreiten der Erkrankung in das hormonrefraktäre Stadium, in dem der Tumor von primitiven Blasten-ähnlichen, androgenunabhängigen Krebszellen gebildet wird. Folgerichtig wäre das sinnvolle Hauptziel der Forschung, Mittel gegen eben diese Tumorstammzellen zu finden, während man die differenzierten, verhältnismäßig harmlosen Prostatakarzinomzellen unbehelligt lässt.

Leider ist dieses Unterfangen nicht einfach, weil Stammzellen im ganzen Organismus für die Regeneration des Gewebes verantwortlich sind. Alle Stammzellen abzutöten bedeutete, das Leben auszulöschen. Ziel wäre es daher, zunächst die wesentlichen Unterschiede zwischen gesunden und kranken Stammzellen zu definieren. Tatsächlich ergeben sich hieraus hochinteressante Therapieansätze.

3.4.1 Was unterscheidet normale Stammzellen von Krebsstammzellen?

Entzündungsprozesse scheinen eine zentrale Rolle in der malignen Entartung von Stammzellen zu spielen. Durch Entzündungsprozesse wandern Stammzellen in das Gewebe ein und können sich im Verlauf einer chronischen Entzündung maligne transformieren. Dies wurde unter anderem beim Magenkarzinom nachgewiesen (Houghton et al., 2004).

Bei Entzündungsprozessen wird ein wesentlicher Signalweg aktiviert, der nukleäre Faktor kappaB (NF-kappaB). Die Aktivierung von NF-kappaB wirkt auf direkte und indirekte Weise dem nekrotischen und apoptotischen Zelltod entgegen und ist auch ein entscheidender Faktor bei der Immortalisierung von malignen Stammzellen. Normale, geschädigte Stammzellen zerstören sich durch Apoptose selbst, ihr genetischer Schaden kann nicht zu einem Krebszellklon proliferieren. Stammzellen mit NF-kappaB-Aktivierung sind jedoch durch die Apoptosehemmung unsterblich.

In einer aktuellen Studie (Birnie et al., 2008) wurden Biopsien von gesundem und bösartigem Prostatagewebe untersucht und verglichen. Genexpressionsprofile von 581 Genen wurden erstellt und die Expressionsmuster mit RT-PCR, Flow-Zytometrie und Immunozytochemie validiert. Ein besonders deutlicher Unterschied war die Hochregulierung von Entzündungsgenen wie Interleukin-6 und NF-kappaB im Krebsgewebe. Ein Hemmstoff von NF-kappaB zeigte eine gezielte proapoptotische Wirkung auf Krebsstammzellen, während gesunde Stammzellen nicht beeinträchtigt wurden. Die Schlussfolgerung der Studie: NF-kappaB ist ein Hauptfaktor, der die Apoptoseresistenz von Krebsstammzellen kontrolliert, und damit ein attraktives Ziel chemopräventiver und chemotherapeutischer Interventionen.

Epitheliale Dünndarmkarzinome kommen im Gegensatz zu epithelialen Dickdarmkarzinomen extrem selten vor. Stammzellen dieser Darmregion weisen eine natürlich hohe Apoptoserate auf, während Dickdarmstammzellen eine sehr niedrige Apoptoserate und eine hohe Resistenz gegenüber Chemo- und Strahlentherapie aufweisen (Potten et al., 1997). Eine NF-kappaB-Aktivierung ist im Dickdarmepithel besonders häufig.

Bei der akuten myeloischen Leukämie (AML) wurde nachgewiesen, dass nur eine kleine Untergruppe der AML-Zellen mit einem Stammzell-Immunophänotyp in der Lage ist, Leukämie bei der Übertragung auf NOD/​SCID-Mäuse auszulösen. Diese Zellen sind besonders chemo- und strahlenresistent (Griffin, 2001). Diese Leukämiestammzellen wiesen eine konstitutive Aktivierung von NF-kappaB auf. Sie unterschieden sich nur auf diese Weise von Blutzellen mit ähnlichem Immunophänotyp aus gesundem Knochenmark und sicherten sich durch die Apoptosehemmung Unsterblichkeit (Guzman et al., 2001). Diverse Polyphenole sind potente NF-kappaB-Aktivierungshemmer. In einer Studie führten fermentierte Granatapfelsaft-Polyphenole bei Leukämiezellen entweder zur Redifferenzierung oder zur Apoptose – eine Bestätigung der oben beschriebenen Zusammenhänge (Kawaii und Lansky, 2004). Granatapfel-Polyphenole und bestimmte andere Pflanzenstoffe greifen also direkt Krebsursachen, wie entzündungsaktivierte Krebsstammzellen, regulativ an, während gesundes Gewebe unbeeinflusst bleibt.

3.4.2 Die entscheidende Rolle des Milieus (Nische)

Wer vor einem Jahrzehnt von Tumormilieu oder der Rolle des umliegenden Gewebes gesprochen hätte, wäre in Fachkreisen nicht ernst genommen worden. Inzwischen gibt es zum microenvironment des Tumors zigtausende wissenschaftliche Veröffentlichungen. Das neue Schlagwort „microenvironment“ wird mit „Nische“ übersetzt und beschreibt das komplexe Umfeld und die vielfältigen, noch wenig erforschten Signale aus dem umliegenden Gewebe und der unterstützenden extrazellulären Matrix auf die Zelle (Bissell und Labarge, 2005). Werden gewöhnliche Körperzellen aus ihrem Umfeld gerissen und in Kultur gebracht, neigen sie dazu, sich teilweise zu entdifferenzieren. Stammzellen hingegen vermehren sich im Kulturmedium rasch und differenzieren sich – so als wäre dies ihr normales Programm. Die Kunst ihrer Züchtung besteht tatsächlich im geeigneten Kulturmedium.

Viele der Gene und Signalkaskaden, die sich als wichtig für die Signalgebung zwischen Stammzellen und ihrer Nische erwiesen haben, sind im Zusammenhang mit Krebs bekannt. Auch das weist darauf hin, dass die Nische eine Rolle für die letzten Schritte zur malignen Entartung von Tumorstammzellen spielt (Bissell und Labarge, 2005).

Das Verhalten normaler Stammzellen wird von ihrem eigenen genetischen Programm im Zusammenspiel mit Nischensignalen kontrolliert. Veränderungen in der Art und Weise, wie Stammzellen mit onkogenen Mutationen auf diese Signale reagieren, spielen möglicherweise eine entscheidende Rolle beim endgültigen Übergang zur Bösartigkeit. Der Einfluss der Nische auf die Krebszelle ist seit langem bekannt, wird aber trotz der vielen neuen Erkenntnisse immer noch viel zu wenig beachtet.

In einem eindrucksvollen Experiment (Mintz and Illmensee, 1975) wurden embryonale Krebsstammzellen subkutan in Mäuse injiziert, woraufhin sich Teratokarzinome bildeten. Wurden jedoch die gleichen Krebszellen in eine Blastozyste (Keimbläschen) injiziert, entwickelten sich daraus gesunde chimäre Mäuse. In einem ähnlichen Experiment (Hochedlinger et al., 2004) wurden Kerne von malignen Krebszellen in Eizellen eingesetzt. Trotz der malignen Erbinformation entstanden gesunde Mäuse. Der maligne Phänotyp kam in der gesunden Nische der Eizelle nicht zum Tragen.

Das Rous-Sarcoma-Virus (RSV), für dessen Entdeckung der Nobelpreis verliehen wurde, enthält das hochpotente Onkogen pp60src und verursacht aggressive Tumoren, wenn es in Hühnerflügel injiziert wird (Rous, 1979). In Hühnerembryos injiziert verursachte das gleiche Virus jedoch keinen Tumor (Milford and Duran-Reynals, 1943). Dieser „Nischen-Effekt“ trat auch auf, wenn das onkogene Virus v-src direkt ins Genom integriert wurde (Stoker et al., 1990).

In einer neuen, gesunden Nische brachten Stammzellen, die durch onkogene Mutationen bereits für eine maligne Entartung prädestiniert waren, keinen Tumor hervor. Wurden im Gegenzug gesunde Stammzellen in ein durch Strahlen vorgeschädigtes Gewebe verpflanzt, so gingen aus ihnen Tumoren hervor (Barcellos-Hoff und Ravani, 2000).

Diese Experimente zeigen, dass weniger die Erbinformation im Zellkern über die maligne Entartung entscheidet als andere Faktoren wie das Tumormilieu oder microenvironment. Es gibt zahlreiche weitere Beispiele für den Zusammenhang zwischen Nische (microenvironment) und Tumorentstehung (Kenny und Bissell, 2003).

Entzündungsprozesse und Wunden (z. B. Injektion von Tumorzellen bei Versuchstieren) führen zu einem mitogen wirkenden Milieu, das die Krebsstammzellentartung begünstigt. So entwickeln sich nach einer Tumorzellinjektion bei Hühnern Tumoren an der Injektionswunde oder anderen Wunden (Dolberg et al., 1985; Sieweke et al., 1990). Im Verdacht steht hier u. a. TGF-beta, das aufgrund der Wunde gebildet wird (Sieweke und Bissel, 1994).

Durch die Wirkung der Nische kann eine vorgeschädigte Stammzelle jahre- oder jahrzehntelang ruhig gehalten werden, sich aber im geeigneten Milieu mit enormer Geschwindigkeit zu Krebs entwickeln. Dies entspricht der klinischen Erfahrung, dass ein scheinbar ausgeheilter Krebs plötzlich besonders heftig rezidivieren und dann schnell zum Tode führen kann. Stammzellen haben bekanntlich eine enorme Proliferationsfähigkeit: So braucht der Embryo nur neun Monate bis zur Geburt.

Der heutige Kenntnisstand erlaubt die Schlussfolgerung, dass die Nische (Gewebeumfeld) auch in Anwesenheit von starken Onkogenen als ein bedeutender Tumorsuppressor agieren kann bzw. bei präkanzerösen oder anscheinend gesunden Zellen als wichtiger Tumorpromotor (Sternlicht et al., 1999). Da die Regulation von Zelladhäsion, -polarität und -proliferation von größter Bedeutung für die Homöostase des Gewebes ist, können alle Stoffe, die die Nische und ihre Signalwege stören, letztlich zu Krebs führen (Sternlicht et al., 1999; Wiseman und Werb, 2002).

Die Krebszelle ist nie isoliert von ihrem Umfeld zu betrachten, wobei auch diese Sichtweise noch sehr beschränkt ist und die psychoneuroimmunologischen Zusammenhänge des Menschen und seine geistig-seelischen Aspekte und Einflüsse außer Acht lässt. Die Krebsentstehung ist sicherlich wesentlich komplexer als die Folge von Mutationen der Erbinformation, wie jahrzehntelang geglaubt wurde.

Die Auswirkungen des Krebsstammzellmodells in seiner Interaktion mit dem Tumorumfeld auf die Behandlung von Krebs sind weitreichend. Wenn das traditionelle Vorgehen die Tumormasse zwar reduziert, dabei das Tumorumfeld aber weiter schädigt und die Krebsstammzellen verfehlt, wird der Krebs wiederkehren – wahrscheinlich aggressiver als zuvor. Behandlungsverfahren, die gezielt gegen Tumorstammzellen gerichtet sind, könnten hingegen den eigentlichen Motor der Krankheit zerstören. Die nichttumorbildenden Zellen sterben nach einiger Zeit von selbst ab. Praktisch ausgedrückt: Unkraut bekämpft man nicht mit dem Rasenmäher, sondern durch Ausreißen.

Wie Sie über eine gesunde Ernährungs- und Lebensweise das Milieu krebshemmend gestalten und dazu beitragen können, einzelne Tumorstammzellen im Zaum zu halten, erfahren Sie ab Kapitel 4, Seite 65.

3.5 Einfluss der Hormone auf die Kanzerogenese

Das androgenabhängige Prostatakarzinom tritt paradoxerweise am häufigsten zu dem Zeitpunkt im Leben des Mannes auf, an dem der Androgeneinfluss am niedrigsten und der Östrogeneinfluss am höchsten ist. Dies weist auf die besondere Bedeutung der Östrogene in der Kanzerogenese des Prostatakarzinoms hin. Mit dem Alter nehmen auch die Konzentrationen der Östrogene zu, die den Östrogenrezeptor- (ER-)alpha aktivieren, während die Spiegel der typischen Substanzen, die den protektiven ER-beta aktivieren (3beta-Adiol, DHEA), abnehmen. Soja-Isoflavone und Granatapfel-Polyphenole wirken u. a. protektiv, weil sie den ER-beta aktivieren und den ER-alpha blockieren (Jacob, 2008a). Besonders die fermentativen Abbauprodukte der Granatapfel-Polyphenole wirken schon bei sehr niedrigen Konzentrationen antiöstrogen und antiproliferativ (Larrosa et al., 2006).

3.5.1 Bedeutung der Androgene für die Kanzerogenese

Androgene als Kanzerogene

Wachstum, Differenzierung und Funktion der Prostata stehen unter dem Einfluss der Androgene, deren Wirkung über den AR-Komplex vermittelt wird (Brinkmann et al., 1999; Cude et al., 1999; Cunha et al., 2004). Unter dem Einfluss der Steroide entfalten Wachstumsfaktoren, z. B. der Epidermal Growth Factor (EGF), zellproliferierende Eigenschaften auf die Prostata. Im Tierversuch wurde gezeigt, dass Androgene bei Ratten direkt Prostatakarzinome auslösen können (Bosland, 2000).

Das wichtigste auf genetischer Ebene agierende Androgen ist der Testosteron-Metabolit Dihydrotestosteron (DHT), der aus Testosteron durch die 5-alpha-Reduktase gebildet wird (s. Abb. 6). DHT moduliert die Expression von Genen, die mit Androgenen in Zusammenhang stehen (Griffiths et al., 1995). Die 5-alpha-Reduktase hat daher eine Schlüsselfunktion in der Entwicklung der Prostata. Die Höhe der 5-alpha-Reduktase-Aktivität, die zur DHT-Bildung führt, beeinflusst das Entstehungsrisiko eines Prostatakarzinoms (Eaton et al., 1999; Ross et al., 1992). Umgekehrt reduziert die Hemmung dieses Enzyms die Konzentration an biologisch aktivem DHT. 5-alpha-Reduktase-Hemmstoffe werden therapeutisch in der Behandlung des Prostatakarzinoms eingesetzt.

Die potentiell kanzerogene Wirkung von Testosteron selbst ist möglicherweise darauf zurückzuführen, dass Testosteron bei Männern mengenmäßig der bedeutendste Vorläufer von Estradiol ist. Die Bedeutung von Estradiol für die Kanzerogenese wird im nächsten Abschnitt ausführlich besprochen. Im Gegensatz zu Testosteron kann DHT nicht in Estradiol überführt werden. Bei Ratten führte DHT nur bei 5 % der Tiere zu Karzinomen, die Kombination mit Estradiol jedoch erhöhte das Auftreten der Tumoren auf 15 % (Bosland, 2005). Die krebsfördernde Wirkung von DHT wird demnach durch Estradiol verdreifacht.

Die Rolle von Testosteron wird kontrovers diskutiert. So tragen Testosteronpräparate eine Warnung, dass sie bei einem Prostatakarzinom nicht anzuwenden seien. Die Befürchtung, dass hohe Testosteronspiegel das Wachstum des Prostatakarzinoms fördern, stammt u. a. aus Beobachtungen, nach denen Eunuchen kein Prostatakarzinom entwickeln, sowie aus den Arbeiten von Huggins. Huggins und Hodges zeigten 1941 die therapeutische Wirkung einer Kastration von Männern mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom und berichteten bei einem einzigen Patienten von einer schnellen klinischen Progression unter Testosterongabe (Huggins und Hodges, 1941; Morgentaler, 2007). Später wurde jedoch belegt, dass sich solche negativen Effekte nur bei kastrierten Männern ergeben (Morgentaler, 2008). Offizielle Studien zu Eunuchen und Prostatakarzinomen sind nicht auffindbar. Jedoch zeigte eine chinesische Studie (Wu und Gu, 1991), dass die Prostata von 26 Eunuchen durchschnittlich 54 Jahre nach Kastration entweder gar nicht oder nur sehr klein tastbar war.

Auch Imamoto et al. (2008) kommen in einem Review zu dem Schluss, dass die traditionelle Ansicht, höhere Testosteronspiegel würden ein höheres Risiko bedeuten, wenig faktische Evidenz hat. Eine Metaanalyse von acht epidemiologischen prospektiven Studien ergab keine signifikanten Unterschiede zwischen den Androgenspiegeln (einschließlich DHT und Testosteron) und Östrogenspiegeln von Männern, die in der Folge an Prostatakrebs erkrankten, und der Kontrollgruppe (Eaton et al., 1999).

Eine Untersuchung an 17.049 Männern brachte ein erstaunliches Ergebnis: Das Risiko für ein aggressives Prostatakarzinom wurde bei doppelten Testosteron- und Androstendion-Blutspiegeln (Nebennieren-Vorläufer von Androgenen und Östrogenen) fast halbiert und war bei der doppelten Konzentration von DHEA-Sulfat um 37 % niedriger. Ähnliche negative, aber statistisch nicht signifikante, lineare Trends wurden für freies Testosteron, Estradiol und Sexualhormon-bindendes Globulin (SHBG) beobachtet (Severi et al., 2006). Für das nichtaggressive Prostatakarzinom wurde im Zusammenhang mit den Blutwerten dieser Hormone keine Risikoerhöhung festgestellt. Diese Ergebnisse geben Sinn wenn man bedenkt, dass es beim Prostatakarzinom auf das Zusammenspiel von Hormonen und Rezeptoren ankommt: Hohe Hormonspiegel führen zu einer Herabregulierung der Rezeptoren und umgekehrt.

Bei einer weiteren Untersuchung an 326 Prostatakrebspatienten wiesen niedrige präoperative Testosteronwerte eine Korrelation mit einem fortgeschritteneren pathologischen Stadium auf (Isom-Batz et al., 2005). Auch eine Studie mit 2254 Patienten stützt die Hypothese, dass niedriges freies Serum-Testosteron ein Marker für einen aggressiveren Prostatakrebs sein kann, besonders bei Patienten mit einem PSA-Wert von ≤ 4 ng/​ml (D’Amico et al., 2002).

Bei 96 Patienten mit Prostatakrebs und Knochenmetastasen waren unter Hormontherapie hohe Testosteronwerte und niedrige LH- (luteinisierendes Hormon), FSH- (follikelstimulierendes Hormon) und Prolaktinwerte günstige prognostische Faktoren, unabhängig vom Tumorgrading (Chen et al., 2002a).

Dennoch ist eine Testosteron-Supplementierung sicher keine generelle Anti-Aging-Therapie. In einer Studie von Gaylis et al. (2005) wurde bei 20 Patienten die Entstehung von Prostatakrebs mit Testosteron-Supplementierung in Verbindung gebracht. Insbesondere bei kastrierten Männern, wo unter Androgenentzug der AR häufig hypersensitiv, überexprimiert oder mutiert ist, könnte eine Testosteron-Supplementierung zu einer massiven Tumorproliferation führen – analog zu der bereits erwähnten Beobachtung von Huggins und Hodges (1941).

Androgenrezeptor-Expression beim Prostatakarzinom

Der AR spielt in der Kanzerogenese des Prostatakarzinoms eine zentrale Rolle. Dies untermauert ein Tierversuch, bei dem ein AR-Antagonist die Entwicklung eines Prostatakarzinoms durch ein Kanzerogen nahezu komplett unterbinden konnte (unveröffentlichte Studienergebnisse, erwähnt in: Bosland, 2005).

Der AR ist im inaktiven Stadium an Hitzeschock-Proteine (HSP) gebunden. Erst durch die Bindung von DHT erfolgen die Dissoziation von HSP und die DNA-Bindung, was die Aktivierung der Androgen-Zielgene bewirkt und so zu Proliferation, Zellerhalt, PSA-Sekretion, etc. führt. Insbesondere unter Hormonentzug verändert sich die AR-Situation, v. a. durch Hyperexpression bzw. -sensitivität und Mutation (Röpke et al., 2004).

Die AR-Expression der Prostatakrebszellen ist unterschiedlich und hängt vom Tumorstadium ab. Im gewöhnlichen, hormonsensitiven Prostatakarzinom wird die Hauptmasse von exokrinen Tumorzellen gebildet, die zellbiologische Ähnlichkeiten mit dem sekretorischen Zelltyp im Differenzierungskompartiment des gesunden Prostataepithels aufweisen. Durch Androgenentzug können sie in die Apoptose getrieben werden (hormonsensitiv).

Im Androgen-insensitiven Tumorstadium ist der AR paradoxerweise häufig überexprimiert. Dadurch werden die Tumorzellen hypersensitiv gegenüber den restlichen Androgenen nach Androgenentzug, der keine Apoptose mehr auslöst (hormonrefraktär). Zellbiologisch ähneln die Tumorzellen in diesem Stadium den Basalzellen des normalen Prostataepithels.

Im fortgeschrittenen und Androgen-insensitiven Stadium werden zudem „basalzellspezifische“ Gene wieder exprimiert, deren Expression in früheren Stadien herunterreguliert ist. Demnach nimmt das Androgen-insensitive Prostatakarzinom zellbiologische Eigenschaften der Basalzellen bzw. Prostatastammzellen wieder auf. Der Hauptunterschied zwischen Basalzellen und hormonrefraktären Prostatakarzinomzellen ist die starke Überexpression des AR, die als Gegenregulation auf den Androgenentzug zu verstehen ist (Bonkhoff und Remberger, 1996; Li et al., 2004a).

Mutationen im AR-Gen werden vor allem bei metastasierten oder hormonrefraktären Prostatakarzinomen beschrieben. Verschiedene Steroidhormone weisen eine höhere Affinität zu diesem mutierten AR auf, führen dadurch zu einer höheren transkriptionellen Aktivität und stimulieren die Proliferation (Röpke et al., 2004).

Eine Studie von Montgomery et al. (2008) zeigt, dass metastasierte Prostatakarzinome kastrierter Männer verstärkt Enzyme exprimierten, die für die Synthese von Testosteron und DHT aus Cholesterin nötig sind. So konnten die Tumoren Androgenspiegel aufrechterhalten und AR-Zielgene aktivieren, um ihr Überleben zu sichern. Auf diese Weise können Karzinome trotz sehr niedriger Androgen-Blutwerte überleben.

Dies zeigt einerseits, dass auch androgenunabhängige Karzinome nicht wirklich androgenunabhängig sind, sondern sich einfach von der fehlenden externen Androgenzufuhr (bei Androgenentzugstherapie) unabhängig gemacht haben. Neue Medikamente wie Abirateron und Enzalutamid haben hier ihren Ansatzpunkt. Andererseits wird deutlich, wie jeder extreme Eingriff zu einer Gegenregulation führt. Je niedriger die Androgenspiegel im Blut auf Dauer sind, desto mehr wird die Entwicklung der „scheinbar“ androgenunabhängigen, aggressiveren Karzinome forciert.

Neuroendokrine Differenzierung im Prostatakarzinom

Bonkhoff und Fixemer (2004) beschreiben die neuroendokrine Differenzierung im Prostatakarzinom als einen unerkannten und therapierefraktären Phänotyp: Neuroendokrine Zellen (Marker: Chromogranin A; ChrA) sind primär Androgen-insensitiv, da sie keinen AR tragen. Zudem sind neuroendokrine Tumorzellen gegen konventionelle Strahlentherapie resistent. Die Hauptmasse der ChrA-positiven Tumorzellen ist daher potentiell unsterblich und somit therapierefraktär. Einzelerfahrungen weisen darauf hin, dass transurethrale Hyperthermie und Hochdosis-Vitamin-C-Infusionen gegen ChrA-positive Tumorzellen wirksam sind.

Das Ausmaß der neuroendokrinen Differenzierung (messbar an der ChrA-Expression) nimmt im Rahmen der Tumorprogression und der Entstehung der Androgenresistenz kontinuierlich zu. Die höchsten ChrA-Expressionsraten und Serumwerte finden sich bei Patienten mit klinisch Androgen-insensitiven Karzinomen. Neuroendokrine Krebszellen haben eine langsame Proliferation, nähren jedoch durch Wachstumsfaktoren exokrine Tumoren in der Umgebung. Neuroendokrine Karzinome können sich unter Hormonblockade nach mehreren Jahren entwickeln, sind besonders aggressiv und gehen nicht mit einem wesentlichen PSA-Anstieg einher. Unter Hormonblockade können sich auch aus ehemals PSA-positiven Karzinomzellen neuroendokrine Karzinomzellen entwickeln.

In der Tabelle sind die unterschiedlichen Krebszelltypen mit den Kriterien Marker, Hormonstatus, Prognose und Therapie übersichtlich zusammengefasst (s. Tab. 1).

Tab. 1: Grobeinteilung der Prostatakarzinomzelltypen


Krebszelltyp Marker Hormonstatus Prognose Therapie
Hormonsensitiv Ähnlichkeiten mit sekretorischem Zelltyp des gesunden Prostataepithels (Zytokeratinmuster, PSA-Produktion, Androgenrezeptor) androgenabhängig Gut (in Abhängigkeit von GleasonScore und Metastasierung) Stadienabhängig: active surveillance/​watchful waiting, Prostatektomie, Bestrahlung, Hormonblockade
Stammzellartig Ähnlichkeiten mit Basalzellen des gesunden Prostataepithels (Expression von z. B. erbB-2, erbB-3, HER2-neu, EGFR und Bcl-2) Scheinbar androgenunabhängig; starke Hypersensitivität und/​oder Überexpression des Androgenrezeptors; Eigensynthese von Androgenen Schlecht Operation Off Label
Neuroendokrin Chromogranin A Echt androgen- unabhängig Schlecht Operation

3.5.2 Bedeutung der Östrogene für die Kanzerogenese

Einfluss des Östrogenspiegels

Auch wenn das Prostatakarzinom ein androgenabhängiger Tumor ist, ist die Bedeutung der Östrogene vielfach dokumentiert (Bosland, 2000). Ihre Kanzerogenität auf die Prostata ist im Tiermodell an Ratten belegt. Dabei potenzieren sie die kanzerogenen Eigenschaften des Testosterons: Ratten entwickeln unter Langzeitbehandlung mit Testosteron und Estradiol oder Diethylstilbestrol in 100 % der Fälle ein Prostatakarzinom (Bosland et al., 1995).

Epidemiologische Studien legen einen direkten Zusammenhang zwischen dem Östrogenspiegel und dem Prostatakrebsrisiko nahe. Schwarze US-Amerikaner haben höhere Serum-Estradiol-Werte als Amerikaner kaukasischer Abstammung und mit einer Inzidenz von 181 pro 100.000 Einwohnern eine fast doppelt so hohe Inzidenz von Prostatakarzinomen (Rohrmann et al., 2007). Im Gegensatz dazu haben Japaner sowohl besonders niedrige Östrogenspiegel im Blut als auch eine besonders niedrige Prostatakarzinom-Inzidenz (6,7 pro 100.000) (De Jong et al., 1991). Die bereits erwähnte Untersuchung an einer Kohorte von 17.049 Männern ergab keinen Zusammenhang zwischen Estradiol-Blutspiegeln und einem Prostatakarzinom (Severi et al., 2006). Entscheidend dürften daher nicht nur die Blutspiegel, sondern die individuellen Verhältnisse von Androgenen, Östrogenen, alimentär aufgenommenen Phytoöstrogenen und Rezeptorensituation sein. Beim älteren Mann, bei dem auch das Prostatakrebsrisiko stark zunimmt, verschiebt sich physiologischerweise das Gleichgewicht von Androgenen und Östrogenen um bis zu 40 % zugunsten der Östrogene (Ho et al., 2006a).

Einfluss der Biotransformation – Giftung von Östrogenen zu Kanzerogenen

Phase-1-Enzyme der Cytochrom-P450-Superfamilie transformieren Östrogene zu 2-Hydroxy- und 4-Hydroxy-Catechol-Östrogenen und ihren (Semi-)Chinonen, welche zu den potenten genotoxischen Kanzerogenen zählen. Semichinone entfalten ihre Genotoxizität durch ihren Radikalcharakter und verursachen zusätzlichen oxidativen Stress (Cavalieri et al., 2000; Jefcoate et al., 2000), Chinone reagieren mit DNA-Basen zu DNA-Addukten. Durch Phase-2-Enzyme wie beispielsweise die Catechol-O-Methyltransferase (COMT) werden diese genotoxischen Östrogen-Metaboliten entgiftet. Das Phase-2-Enzym Glutathion-S-Transferase entgiftet Chinone, fängt Semichinon- und weitere freie Radikale ab und begrenzt dadurch das Ausmaß der oxidativen Zellschäden.

Eine Reihe experimenteller Befunde belegt, dass die individuelle Enzymausstattung, insbesondere das Gleichgewicht von Phase-1- zu Phase-2-Enzymen, für die Pathogenese von Tumoren entscheidend ist. Dieses Enzymgleichgewicht wird einerseits auf genetischer Ebene reguliert (Expression), kann andererseits aber auch über die Nahrung beeinflusst werden (Aktivität). Daher sind für die Chemoprävention Pflanzenstoffe wichtig, welche Phase-2-Enzyme aktivieren und Phase-1-Enzyme hemmen. Diese Effekte sind für Flavonoide bereits bekannt und wurden ebenfalls für Granatapfel-Polyphenole vermutet und z. T. nachgewiesen.

Zwei unterschiedliche Östrogenrezeptoren

Die Wirkung von Östrogenen wird über die beiden Östrogenrezeptoren ER-alpha und ERbeta vermittelt. Bis Mitte der 1990er Jahre war lediglich ER-alpha bekannt, bis 1996 Jan-Ǻke Gustafsson den ER-beta entdeckte, der sich in Struktur, Wirkung und Gewebsverteilung deutlich von ER-alpha unterscheidet.

In der Leber und Gebärmutter überwiegt ER-alpha; in Knochen, Darm, Gefäßwänden sowie der Prostata ER-beta. In Mammae, Ovarien und Gehirn sind beide Subtypen in etwa gleichgewichtig. Die Östrogenrezeptoren gehören zu der Klasse der nukleären Hormonrezeptoren und besitzen sechs Domänen (A-F). Deutliche Unterschiede zwischen den beiden Subtypen ER-alpha und ER-beta liegen in der A/​B-Domäne (ligandenunabhängige transkriptionelle Aktivierungsfunktion) und der F-Domäne (Liganden-Bindungsdomäne) (Kuiper et al., 1996), was zu sehr unterschiedlichen biologischen Effekten führt. Während das endogene Estradiol und Estron an beide Rezeptoren etwa gleichermaßen binden, haben pflanzliche Phytoöstrogene in der Regel zu ER-beta die höhere Affinität.

Auch innerhalb der Prostata unterscheiden sich die Expressionsmuster in den Gewebstypen und die biologischen Funktionen der ER-Subtypen deutlich. Im sekretorischen Epithel überwiegt ER-beta, während ER-alpha vor allem im Stroma und in geringerem Maße in der Basalzellschicht exprimiert wird. Im Stroma bewirken Östrogene über ER-alpha die Freisetzung von Wachstumsfaktoren, welche zu einer Proliferation des Epithels führen (Imamov et al., 2005). So kommen dem ER-alpha wachstums- und proliferationsfördernde Aufgaben zu, während der ER-beta proliferationshemmende und differenzierende Wirkungen vermittelt.

Die Bedeutung des Östrogenrezeptors alpha in der Prostata

Der ER-alpha ist der wichtigste Östrogenrezeptor in Basalzellschicht und Stroma, wo er die Synthese von Wachstumsfaktoren stimuliert. Bei der malignen Transformation des Prostataepithels verlagert sich die Expression des ER-alpha auf mRNA-Ebene konstant in das sekretorische Epithel (Bonkhoff et al., 1999). Unter den verschiedenen durch ER-alpha regulierten Genen ist der Progesteronrezeptor einer der wichtigsten Marker der östrogenregulierten Zellproliferation in hormonabhängigen Tumoren. Die Expression des Progesteronrezeptors verläuft im Prostatakarzinom parallel zu der von ER-alpha (Bonkhoff et al., 2001). Am ausgeprägtesten ist die Expression des Progesteronrezeptors in hormonrefraktären und metastasierten Prostatakarzinomen.

Im Gegensatz zum Mammakarzinom ist die verstärkte Expression von ER-alpha und des Progesteronrezeptors im Epithel ein späteres Ereignis in der Tumorprogression des Prostatakarzinoms und korreliert mit dem Gleason-Score und dem pathologischen Stadium. Demnach wirkt der ER-alpha als Onkogen, das bei der malignen Transformation des Prostataepithels überexprimiert wird und somit den kanzerogenen Effekt der Östrogene auf das sekretorische Prostataepithel vermitteln kann (Bonkhoff et al., 1999). Die Blockierung des ER-alpha ist ein rationaler Ansatz für die Chemoprävention des Prostatakarzinoms. Dafür sprechen auch erste klinische Ergebnisse (z. B. Price et al., 2006) über die präventive Wirkung des ER-alpha-Antagonisten Toremifen. Auch Granatapfel-Polyphenole zeigen eine ER-alpha-antagonistische Wirkung.

Die Expression von ER-alpha und ER-beta kann durch verschiedene östrogene Substanzen beeinflusst werden. So steigern Östrogene die Expression von ER-alpha und senken die ER-beta-Expression. Dies fördert die Entwicklung von hyper-, dys- und neoplastischen Läsionen der adulten Prostata (Ho et al., 2006b). Dagegen steigerten im Uterus von ovarektomierten Mäusen der ER-beta-Agonist Genistein und SERMs (selective estrogen receptor modulator) wie Tamoxifen und Toremifen die Expression von ER-beta. Genistein und das Antiöstrogen ICI (Faslodex) senkten zusätzlich die Expression von ER-alpha (Wu et al., 2007).

Die ER-Situation scheint also auch von externen Stimuli abhängig zu sein und ist über ERalpha in eine proliferative oder über ER-beta in eine antiproliferative Richtung dirigierbar. Bei der heutigen westlichen Ernährungsweise und bei Übergewicht (hoher Körperfettanteil begünstigt die Estradiol-Biosynthese) überwiegen hochwirksame Östrogene wie 17-beta-Estradiol, die den ER-alpha stimulieren und damit die Proliferation des Prostataepithels fördern.

Die Bedeutung des Östrogenrezeptors beta in der Prostata

Der ER-beta existiert in fünf Isoformen (ER-beta 1 - 5), die unterschiedliche Funktionen und Gewebsverteilungsmuster besitzen. ER-beta 1 ist die einzige funktionstüchtige Isoform und kann als einzige Isoform Homodimere bilden. Für ER-beta 2, 4 und 5 wurde gezeigt, dass sie mit ER-beta 1 Heterodimere bilden und dadurch die Signaltransduktion von ER-beta 1 verstärken können. Dabei hängen die verstärkenden Effekte vom Liganden ab: Estradiol und synthetische Östrogene (z. B. Diethylstilbestrol, Bisphenol A) induzieren die Homodimerisierung von ER-beta 1 sowie die Heterodimerisierung mit ER-beta 2, 4 oder 5, während Phytoöstrogene (z. B. Genistein, Apigenin) lediglich ER-beta-1-Homodimere mit geringerer östrogener Transaktivierungsaktivität hervorrufen (Leung et al., 2006).

In hormonrefraktären PC3-Prostatakarzinomzellen wurden hohe Werte für die ER-beta-2-Isoform, in hormonrefraktären DU145-Prostatakarzinomzellen extrem hohe Werte für die ER-beta-5-Isoform gemessen. Bei allen Karzinomzelllinien war die Konzentration der ERbeta-1-Isoform, die als einzige klassische Homodimere mit geringerer östrogener Transaktivierungsaktivität bilden kann, gering. Dies legt nahe, dass es in Prostatakarzinomzellen verstärkt zu einer Bildung von ER-beta-Heterodimeren kommt, die eine höhere östrogene Transaktivierungsaktivität haben als die Homodimere (Leung et al., 2006). Möglicherweise ist eine Verschiebung des Verteilungsmusters der ER-beta-Isoformen der Grund, warum in Prostatakarzinomzellen die Tumorsuppressorfunktion von ER-beta zurückzugehen scheint.

Bisher wird ER-beta in Studien meistens als „ein“ Rezeptor behandelt und die wahrscheinlich unterschiedlichen Auswirkungen der verschiedenen Isoformen und ihrer Heterodimere nicht berücksichtigt. Diese Überlegungen vorab sollen folgende Ausführungen zur allgemeinen und prostataspezifischen Wirkung von ER-beta etwas relativieren.

Selektive ER-beta-Agonisten zeigten im Tiermodell antiinflammatorische Effekte bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, Arthritis und Endometriose (Harris, 2006). Entzündungsprozesse spielen sowohl in der Kanzerogenese als auch bei der Entstehung von Alterserkrankungen und Arteriosklerose eine wichtige Rolle. Der ER-beta vermittelt im Tier- und Zellversuch bei Brustkrebs und in der Prostata antiproliferative und antientzündliche Effekte (Koehler et al., 2005). Diese Ergebnisse zeigen, dass der ER-beta sowohl in der Prävention als auch in der Therapie von Alters-, Herz-Kreislauf- und Krebserkrankungen von Bedeutung ist (Koehler et al., 2005).

Der ER-beta ist in die Bildung antioxidativer Schutzenzyme involviert und schützt damit indirekt vor oxidativem Stress. Antioxidative Schutzenzyme, wie die Phase-2-Enzyme Chinonreduktase und Glutathion-S-Transferase, spielen bei der Entgiftung von freien Radikalen und Chinonen, die bei Phase-1-Reaktionen aus Substraten wie z. B. Estradiolmetaboliten entstehen, eine wichtige Rolle. Für die Expression der Chinonreduktase wurde eine deutliche Abhängigkeit von der Stimulation des ER-beta gezeigt – die Aktivierung von ER-alpha führte zu deutlich geringeren Expressionsraten des Enzyms (Montano et al., 2000). Ähnliche Effekte zeigten sich für die Expression der Glutathion-S-Transferase (Montano et al., 2004). In Brustkrebszellen reduzieren ER-beta-selektive Phytoöstrogene Estradiol-induzierte oxidative DNA-Schäden, wobei gleichzeitig eine ER-beta-abhängige Steigerung der Chinonreduktase-Expression festgestellt wurde (Bianco et al., 2005).

Während ER-alpha Proliferation und Wachstum unterstützt und damit die Entstehung hormonabhängiger Tumoren fördert, vermittelt ER-beta die Zelldifferenzierung und schützt damit vor Tumoren. ER-beta vermittelt seine protektiven Wirkungen dadurch, dass er die Signaltransduktion (Lindberg et al., 2003), aber auch die Expression von ER-alpha moduliert (Imhof et al., 2006).

Vieles deutet darauf hin, dass ER-beta in der Prostata der wesentliche ER ist, als Tumorsuppressor agiert und eine antiproliferative, differenzierende Schutzwirkung hat (Imamov et al., 2005). Ein ER-beta-knockout-Experiment an Mäusen verdeutlicht dies: Wurde den Mutanten mit Prostatakarzinom das ER-beta-Gen mittels Adenoviren wieder zugefügt, gingen Invasion und Wachstum der Prostatakarzinomzellen zurück. In Zellen, die ER-beta im Übermaß exprimierten, wurde Apoptose ausgelöst, während die Prostata von ER-beta-knockout-Mäusen eine verminderte Apoptoserate zeigte (Cheng et al., 2004).

ER-beta ist im gesunden Prostataepithel ein klarer Tumorsuppressor, doch möglicherweise verändert sich diese Rolle im Prostatakarzinom – entweder durch verminderte ER-beta-Expression oder indem seine Tumorsuppressorfunktion zurückgeht (Fixemer et al., 2003). Bonkhoff und Mitarbeiter gehen davon aus, dass ER-alpha und ER-beta in hormonrefraktären Prostatakarzinomen Heterodimere bilden (Fixemer et al., 2003), wobei der proliferative ER-alpha der dominierende Aktionspartner zu sein scheint. Dies wird durch molekularbiologische Untersuchungen bestätigt (Li et al., 2004b) und ist ein Hinweis darauf, dass im hormonrefraktären Stadium der ER-beta durch Heterodimerbildung mit ER-alpha seine antiproliferative Wirkung verliert und die proliferative Wirkung von ER-alpha dominiert.

Untersuchungen an der unreifen Prostata von Mäusen legen nahe, dass auch zwischen der Expression von ER-beta und dem Androgenrezeptor (AR) eine Beziehung besteht (Weihua et al., 2002): So weisen proliferierende Zellen in der unreifen ventralen Prostata deutlich höhere Konzentrationen des AR bei gleichzeitig geringer ER-beta-Expression auf, während das Verhältnis bei nicht proliferierenden Zellen umgekehrt ist. In Abwesenheit des ER-beta kommt es vermutlich entweder zu einer Steigerung der mRNA des AR oder zu einer Verminderung seines Abbaus.

3beta-Adiol ist der wohl wichtigste endogene ER-beta-Agonist und spielt bei der Regulation des Prostataepithels eine wichtige Rolle. Es wird in der Prostata aus Dihydrotestosteron unter Einwirkung des Enzyms 3beta-Hydroxysteroiddehydrogenase (17 HSD 3) gebildet (s. Abb. 6, Seite 42). Der Androgenmetabolit erreicht in der gesunden menschlichen Prostata deutlich höhere Konzentrationen als Estradiol (Voigt und Bartsch, 1986). Im Gegensatz zu Estradiol, das mit gleichstarker Affinität an ER-alpha und -beta bindet, zeigt das schwächer affine 3beta-Adiol eine leichte Bindungsselektivität zum ER-beta-Rezeptor. Viel größer ist jedoch die Selektivität bezüglich der intrinsischen Aktivität: Im ERE-Luziferase-Assay (ERE = estrogen responsive element) steigerte 3beta-Adiol bei gleicher Konzentration die ERE-Promotor-Aktivität von ER-beta stärker als das viel höher affine Estradiol. Trotz niedrigerer Affinität zeigte 3beta-Adiol an ER-beta also eine höhere Wirkung als Estradiol. 3beta-Adiol bindet und blockiert zudem ER-alpha, zeigt aber in Bezug auf die ERE-Promotor-Aktivität von ER-alpha eine extrem geringe Wirkung (Pak et al., 2005). Dies bedeutet für das Wirkprofil von 3beta-Adiol, dass es sich schwerpunktmäßig um einen ER-beta-Agonisten und um einen ER-alpha-Antagonisten handelt und damit einen bedeutenden endogenen, antiproliferativen Schutzfaktor darstellt. Eine Studie lieferte zudem einen Hinweis darauf, dass 3beta-Adiol vermutlich als Komplex mit ER-beta bei der Regulation der AR-Expression eine große Rolle spielt und überschießendes epitheliales Wachstum verhindert (Weihua et al., 2001).

Letztlich ist das Zusammenspiel zwischen ER-alpha, ER-beta, dem Progesteron- und Androgenrezeptor und ihren Isoformen, Liganden und Coaktivatoren sehr komplex. Der Forschungsbedarf ist noch groß, insbesondere auch in Bezug auf die ER-beta-Isoformen und deren sich veränderndes Verteilungsmuster und Wirkungsweise während der Kanzerogenese. Fraglich ist, ob sich ein solch komplexes und hochgradig dynamisches Zusammenspiel so aufklären lässt, dass sich daraus für den Patienten und seine individuelle, ebenso komplexe Tumorbiologie klare Konsequenzen ergeben. Allgemeingültige Antworten wird es wohl letztlich nicht geben, denn kein Betroffener und kein Prostatakarzinom gleicht dem anderen.

Phytoöstrogene wie Soja-Isoflavone können Prostatakrebs und möglicherweise auch der gutartigen Prostatahyperplasie vorbeugen.

Als Arzt und Betroffener sollte man immer daran denken, dass sich beim fortgeschrittenen, metastasierten Prostatakarzinom vor allem unter Anti-Hormontherapie die Tumorbiologie sehr dynamisch verändert und normalerweise gesunde Stoffe, wie z. B. Isoflavone (Kurahashi et al., 2007), unter Umständen eine paradoxe Wirkung haben und das Tumorwachstum fördern können. So wie sich die individuelle Beschaffenheit der Tumorbiologie im Krankheitsverlauf allmählich verändert, muss sich auch die Therapie anpassen. Daher sollte der Erfolg der Naturstoffe, insbesondere auch hochdosierter Phytoöstrogene, sowie der Erfolg von Änderungen in der Einnahme an der PSA-Dynamik gemessen werden.

Die nachfolgende Tabelle gibt eine Übersicht über die unterschiedlichen Zell- und Gewebstypen der menschlichen Prostata sowie über deren Rezeptoreigenschaften im physiologischen und pathologischen Zustand (Tab. 2).

Tab. 2: Hormonrezeptorstatus in der Prostata


Zelltyp Sekretorisches Epithel Basalzellen Stroma (Bindegewebe)
Vorkommen Differenzierungskompartiment Proliferationskompartiment
Eigenschaften • PSA-sezernierend • hormonsensibel • androgenabhängig • stammzellartig
Androgenrezeptor (AR) androgenabhängig androgenunabhängig, aber Androgen-rezeptiv vorhanden
Östrogenrezeptoren (ER-alpha, ER-beta) Kein ER-alpha Hohe Expression von ER-beta (wirkt als Tumorsuppressorgen antiproliferativ und differenzierungsfördernd, verhindert Hyperplasie des sekretorischen Epithels) Gleichgewicht von AR und ER-beta ER-alpha (wirkt als Onkogen: proliferativ, blockiert Differenzierungswandel) Geringe Expression von ER-beta (antiproliferativ, differenzierend) Gleichgewicht von AR, ER-alpha und ER-beta ER-alpha fördert über Wachstumsfaktoren die Proliferation des Epithels.
Kanzerogenese Anstieg der Expression von ER-alpha und AR, Abnahme der ER-beta-Expression Verlagerung der Proliferationsaktivität von der Basalzellschicht in die Sekretionsschicht Hormonrefraktäre Prostatakarzinomzellen nehmen wieder die Stammzelleigenschaften von Basalzellen an.

3.5.3 Altersbedingte Veränderungen fördern Kanzerogenese

Verschiebung des Östrogen-Androgen-Gleichgewichts

Prostatakrebs ist ein typischer Alterskrebs: Seine höchste Inzidenz liegt jenseits des 65. Lebensjahres. Auf den ersten Blick ist es erstaunlich, dass das androgenabhängige Prostatakarzinom seine höchste Inzidenz zu dem Zeitpunkt im Leben des Mannes hat, an dem der Androgeneinfluss am niedrigsten und der Östrogeneinfluss am höchsten ist. Dies weist auf die besondere Bedeutung der Östrogene in der Kanzerogenese des Prostatakarzinoms hin.

Mit zunehmendem Alter verschiebt sich bei Männern das Androgen/​Östrogen-Verhältnis auf die Seite der Östrogene. Diese Verschiebung des Hormongleichgewichts geschieht durch eine Abnahme der Testosteron- und Dehydroepiandrosteron- (DHEA-)Produktion. Gleichzeitig werden aus Testosteron immer mehr Östrogene und immer weniger Dihydrotestosteron (DHT) gebildet. Mit dem Alter nehmen so die Östrogenkonzentrationen, die den ER-alpha aktivieren zu, während die Spiegel der typischen ER-beta-Agonisten (3beta-Adiol, DHEA) abnehmen (s. Abb. 6).


Abb. 6: Bildungswege und ER-Bindungspräferenzen verschiedener Androgen- und Östrogenmetaboliten

Auch bei der Entwicklung der gutartigen Prostatahyperplasie steht der relative Androgenmangel mit der altersbedingten Verschiebung des Androgen-Östrogen-Gleichgewichts im Vordergrund (Bonkhoff und Remberger, 1998): Der relative Androgenmangel führt zur Überexpression des AR im Proliferationskompartiment (hypersensitive Basalzellen) und zur Beschleunigung des Differenzierungswandels von Basalzellen zum sekretorischen Zelltyp mit einer Hyperplasie des sekretorischen Epithels. Darüber hinaus verursacht der relative Androgenmangel eine verminderte Expression des Androgen-regulierten ER-beta im sekretorischen Epithel, wodurch der protektive, antiproliferative Einfluss des ER-beta abgeschwächt und die Kanzerogenese begünstigt wird.

Die Prostata als Speicher von Kanzerogenen

Im Laufe des Lebens können sich in der Prostata beträchtliche Mengen an Kanzerogenen ansammeln. Hierzu zählen klassische Kanzerogene, die beim Braten, Schmoren oder Grillen von Fleisch auftreten (z. B. heterozyklische Amine, polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe), sowie exogene, östrogen wirksame Substanzen (z. B. PCB, Phthalate [verbreitete Weichmacher aus Kunststoff], Bisphenol A). Diese wirken einerseits direkt kanzerogen und fördern andererseits durch ihre östrogene Wirkung die Proliferation. Auch Metalle wie Kupfer, Nickel und Eisen wirken proinflammatorisch, prooxidativ und dadurch prokanzerogen. Viele Metalle wirken auch als Metalloöstrogene. Bei Metalloöstrogenen handelt es sich um anorganische Xenoöstrogene, die an Östrogenrezeptoren binden und die Genexpression in humanen, östrogensensitiven Zellen beeinflussen. Beispiele für Metalloöstrogene sind Aluminium, Arsen, Cadmium, Kupfer, Blei, Quecksilber und Nickel (Darbre, 2006).

Veränderungen der Biotransformation

Auch die Aktivität der Metabolisierungssysteme ist bei der Entstehung des Prostatakarzinoms von Bedeutung, denn Östrogene werden über Phase-1-Enzyme zu Kanzerogenen transformiert. Eine genetisch oder ernährungsbedingte Schwäche der Phase-2-Entgiftung bei gleichzeitiger Dominanz der Phase-1-Giftung ist ein entscheidender Schritt in Richtung Tumorentstehung, der sich mit steigendem Alter immer mehr auswirkt, denn aus den im Alter zunehmend vorhandenen Östrogenen werden durch Phase-1-Enzyme krebserregende Chinone gebildet (s. Kapitel 3.5.2, ab Seite 36).

Zunehmende Fettspeicher und Aromatase-Aktivität

Der Hauptanteil männlicher Östrogene (Estradiol) wird aus Testosteron durch das Enzym Aromatase gebildet (s. Abb. 6). Die Aromatase ist im Fettgewebe, aber auch direkt in der Prostata aktiv. Die Vermutung liegt nahe, dass der kanzerogene Effekt der Androgene in der Prostata zumindest teilweise über die Konversion von Testosteron zu Estradiol und über dessen Rezeptor ER-alpha erfolgt. Übergewicht, also eine Steigerung des Körperfettanteils und damit der Östrogenproduktion, ist zudem ein bekannter Risikofaktor für die Entwicklung verschiedenster Krebsarten. Sowohl für die Entwicklung der gutartigen Prostatahyperplasie als auch des Prostatakarzinoms spielt die Aromatase-Aktivität eine entscheidende Rolle (Hiramatsu et al., 1997; Matzkin und Soloway, 1992).

3.6 Insulinresistenz, Insulin und IGFs in der Krebsentwicklung

Wie im 2. Kapitel (ab Seite 5) bereits dargelegt, handelt es sich bei Prostataerkrankungen wie der gutartigen Vergrößerung und Prostatakrebs um typische Zivilisationserkrankungen. Immer mehr Studien und die neue EAU-Leitlinie weisen darauf hin, dass das metabolische Syndrom die Pathogenese und das Fortschreiten dieser Erkrankungen fördert (Heidenreich et al., 2014; Alcaraz et al., 2009; De Nunzio et al., 2012).

Insulin wirkt in erster Linie als anaboles Hormon. Es hat sowohl mitogene als auch anabole metabolische Funktionen, wie die zelluläre Aufnahme von Glukose, Aminosäuren, Mineralstoffen und Fetten sowie die Förderung der Proteinbiosynthese und der Fettsäuresynthese. Epidemiologisch korreliert das Risiko für Krebserkrankungen des Dickdarms, der Bauchspeicheldrüse, des Endometriums, der Brust und der Prostata mit dem Blutspiegel von Insulin und IGF-1 (Insulin-like growth factor 1).

Die wichtigsten Eigenschaften von Insulin und IGFs im Zusammenhang mit kanzerogenen Erkrankungen sind die Förderung der Zellproliferation und die Hemmung der Apoptose. Insulin erhöht die Bioverfügbarkeit von IGF-1, indem es dessen Synthese fördert und die Synthese seiner Bindungsproteine (IGFBP-1 und -2) vermindert. IGF-1 ist ein Wachstumsfaktor für embryonale und adulte Zellen und kann die Apoptoseinduktion reduzieren. Es reguliert den Zellzyklus durch die Modulation von Cyclinen, cyclinabhängigen Kinasen und cyclinabhängigen Kinase-Inhibitoren. IGF-1 und vor allem IGF-2 spielen eine zentrale Rolle in der Nischenregulation von embryonalen Stammzellen und Tumorstammzellen (Bendall et al., 2007). Die IGFs werden in der Leber produziert, allerdings haben auch Tumoren die Fähigkeit, das mitogenere IGF-2 selbst zu synthetisieren (Braun et al., 2011). Die IGFs binden an IGF-Rezeptoren und teilweise auch an Insulinrezeptoren. Insulin stimuliert so die Proliferation und hemmt die Apoptose von Krebszellen auf zweifache Weise: direkt und indirekt über IGFs.

Insgesamt werden erhöhte IGF-1-Werte mit verschiedenen Krebsarten, wie Kolorektal-, Prostata- und prämenopausalem Mammakarzinom, assoziiert (Norat et al., 2007). In einem systematischen Review und einer Meta-Regressionsanalyse wurde festgestellt, dass die im Blut zirkulierenden IGF-1- und IGFBP-3-Konzentrationen positiv mit dem Auftreten häufig vorkommender Krebsarten assoziiert sind (Renehan et al., 2004).

In der EPIC-Studie ging auch die IGF-1-Konzentration im Blut mit einem erhöhten Risiko für Prostatakrebs einher. Bei dem Patienten-Quartil, das die höchsten Werte aufwies, war das Risiko im Gegensatz zu dem Quartil mit den niedrigsten Werten sowohl kurz- als auch langfristig um 69 % erhöht (Price et al., 2012).

In der Physicians‘ Health Study wurde der Zusammenhang zwischen Prostatakrebs und den IGF-1- und IGFBP-3-Plasmakonzentrationen untersucht. Männer mit einem hohen IGF-1-Wert und einem niedrigen IGFBP-3- (IGF-bindendes Protein-3-)Wert wiesen das 9,5-fache Risiko für einen fortgeschrittenen Prostatakrebs auf, unabhängig vom Gleason-Score. Ein hoher IGF-1-Wert ging dabei mit einer Risikosteigerung um 410 % einher, ein hoher IGFBP-3-Wert senkte hingegen das relative Risiko um 80 % (Chan et al., 2002).

In weiteren Studien wurde gezeigt, dass Krebszellen ein gesteigertes Wachstum aufweisen, wenn erhöhte IGF-Spiegel vorhanden sind (Arnaldez und Helman, 2012). Entsprechend haben Personen, die am Laron-Syndrom leiden, einer Form des Kleinwuchses mit einem Mangel an IGF-1, nur ein sehr geringes Risiko an Krebs zu erkranken (Gallagher und LeRoith, 2011).

IGF-1 wirkt sich auf die Krebsentstehung aus, indem es die Proliferation und die Differenzierung von Zellen reguliert und die Apoptose hemmt. Diese Wirkung induziert es insbesondere durch Bindung an den IGF-1-Rezeptor. Onkogene Transformationsprozesse werden somit stark durch den IGF-1-Rezeptor beeinflusst (Fürstenberger und Senn, 2002).

Einfluss der Ernährung auf IGF-1-Spiegel

Erhöhte IGF-1-Spiegel korrelieren positiv mit dem Verzehr von Protein (insbesondere aus tierischen Lebensmitteln), Milch, Käse und Calcium. Niedrige IGF-1-Spiegel hingegen korrelieren mit dem Verzehr von Gemüse sowie von Carotinoiden aus orangen Früchten und grünem Blattgemüse (Norat et al., 2007). In Übereinstimmung damit haben Veganer deutlich niedrigere IGF-1- und höhere IGFBP-Spiegel als Mischköstler (Allen et al., 2000 und 2002).

In einer Studie konnte beobachtet werden, dass bei zwei Monate alten Säuglingen, die gestillt wurden, der IGF-1-Wert im Serum deutlich geringer war (93,3 ng/​ml) als bei Säuglingen, deren Nahrung auf Kuhmilchprotein basierte (129,8 ng/​ml) (Larnkjaer et al., 2008).

In einer einmonatigen Harvard-Studie an mongolischen Kindern wurde außerdem festgestellt, dass der tägliche Konsum von 710 ml Vollmilch sowohl zu erhöhten Plasmaspiegeln an IGF-1 und GH (Wachstumshormon) führte als auch zu einem stark beschleunigten Längenwachstum von etwa 1 cm pro Monat (Rich-Edwards et al., 2007). Dies erklärt, weshalb Asiaten, die traditionell wenig tierisches Protein zu sich nehmen und geringere IGF-1-Spiegel im Blut haben, üblicherweise eine geringere Körpergröße haben als Europäer. Auch die höhere Lebenserwartung von Asiaten kann zum Teil möglicherweise auf die geringeren IGF-1-Spiegel zurückgeführt werden, denn reduziertes IGF-1 scheint auch zu den „Anti-Aging“-Effekten beizutragen, die durch eine Kalorienrestriktion ausgelöst werden (Barzilai und Bartke, 2009).

Eine weitere, exzellente Humanstudie untersuchte den Effekt der Ernährungs- und Lebensweise auf IGF-1-Spiegel. In einer ersten Gruppe ernährten sich 21 Probanden pflanzenbasiert, für westliche Verhältnisse proteinarm (0,76 g Protein/​kg Körpergewicht) und kalorienarm (1989 kcal), bewegten sich allerdings nicht viel. Eine zweite Gruppe bestand aus Sportlern (1,6 g Protein/​kg KG, 2634 kcal) und eine dritte Gruppe aus leicht übergewichtigen Normalbürgern (1,23 g Protein/​kg KG, 2346 kcal, BMI 26,5), die mit den beiden anderen Gruppen nach Geschlecht und Alter gepaart wurden. Das Ergebnis der Studie: Training, Reduktion von Übergewicht und eine langfristige Ernährung mit wenig Protein und Kalorien gingen mit einem niedrigen Gehalt an Wachstumsfaktoren und Hormonen im Plasma einher, die mit einem erhöhten Krebsrisiko im Zusammenhang stehen. Aber nur eine niedrige Proteinaufnahme hatte zusätzliche protektive Effekte, da diese, unabhängig von der Körperfettmasse, mit einer Senkung des IGF-1-Plasmaspiegels verbunden war (Fontana et al., 2006).

Ein Zusammenhang zwischen der IGF-1-Expression und der Art der konsumierten Nahrung konnte auch in Ratten nachgewiesen werden. Die in der Leber gebildete mRNA für IGF-1 stieg durch den Konsum von Casein (Milchprotein) an, während eine Weizenproteinbasierte oder Protein-freie Ernährung zu einer 60 %-igen Senkung der IGF-1-mRNA führte. Die Blut-IGF-1-Spiegel waren in der Caseingruppe deutlich höher als in der mit Sojaprotein gefütterten Gruppe (Miura et al., 2007).

Die hier aufgezeigten Studien verdeutlichen die Vorteile normalisierter Insulin- und IGF-1-Spiegel bei Prostatakrebs. Der im 7. Kapitel (Seite 201) beschriebene Dr. Jacobs Ernährungsplan kann insbesondere auch dabei helfen, diese zu erreichen.

3.6.1 Insulinresistenz, Hyperinsulinämie und Übergewicht

Übergewicht kann nicht nur das Rezidivrisiko für eine bereits bestehende Krebserkrankung erhöhen (Bastarrachea et al., 1994), sondern auch die Entstehung einer malignen Erkrankung fördern: Insbesondere die Hyperinsulinämie, die mit einem metabolischen Syndrom und Übergewicht einhergeht, diese kausal fördert und letztlich häufig zu Diabetes mellitus Typ 2 führt, ist ein wichtiger Risikofaktor für die Entstehung von Krebs (Belfiore und Malaguarnera, 2011).

Das viszerale Fettgewebe ist sehr stoffwechselaktiv und zeichnet sich durch die Produktion von Steroidhormonen und proinflammatorischen Signalmolekülen aus. So zeigen Adipöse ein aktives, subklinisch erhöhtes Entzündungsgeschehen. Insbesondere der Transkriptionsfaktor NF-kappaB ist aktiviert. NF-kappaB steht ganz oben in der Kaskade inflammatorischer, prokanzerogener Prozesse und regt die Ausschüttung von TNF-alpha sowie von Interleukin-1 an (Braun et al., 2011). TNF-alpha interferiert mit der intrazellulären Signalkaskade des Insulins und fördert damit ebenso wie Interleukin-1 eine Insulinresistenz. Diese Insulinresistenz bezieht sich nur auf die metabolischen Wirkungen des Insulins; die mitogenen Stoffwechselwege, Zellproliferation und -migration sowie deren gesamten Auswirkungen auf die Tumorgenese bleiben unbeeinflusst und werden durch das Überangebot an Insulin sogar noch verstärkt (Belfiore und Malaguarnera, 2011). Die Insulinresistenz führt u. a. zur Hyperinsulinämie. Diese fördert wiederum die Produktion von IGF-1. Die dadurch geförderte Proliferation und verhinderte Apoptose ist bei Krebszellen und Krebsvorstufen eine fatale Kombination.

Krebszellen überexprimieren sowohl den Insulin- als auch den IGF-1-Rezeptor, was sie besonders empfänglich für diese anabolen Stimuli macht. Die Signalkaskaden beider Rezeptoren sind hochaktiv und mit ihnen auch die mitogenen Wirkungen.

3.6.2 Tumorstammzellen: Hochaffin für IGFs und Insulin

Tumorstammzellen haben die unlimitierte Möglichkeit zur Selbsterneuerung und sind im Wesentlichen für das Überleben des Tumors und das hohe Rezidivrisiko nach Primärtherapien verantwortlich. Den IGFs und Insulin kommt auch im Stammzellstoffwechsel eine zentrale Rolle zu. Beispielsweise beruht die Pluripotenz und Regenerationsfähigkeit menschlicher embryonaler Stammzellen auf der Wirkung von IGF-2 (Bendall et al., 2007; Belfiore und Malaguarnera, 2011). Speziell Stammzellen haben einen hohen Anteil an Insulinrezeptoren vom Typ IR-A, der eine besonders hohe Affinität zu IGFs besitzt. Die Überexpression des IR-A bei Tumorstammzellen führt zur Entdifferenzierung und zu stammzellähnlichem Verhalten. IR-A induziert größtenteils mitogene Signalwege sowie antiapoptotische Signale (Belfiore und Malaguarnera, 2011).

Die physiologische Kontrolle des Glukose-Stoffwechsels beruht auf einer phasischen Insulinsekretion in Reaktion auf die Nährstoffzufuhr und einer selektiven Expression von Insulinrezeptoren in den Zielorganen. Wann immer eine oder mehrere dieser Regulationsebenen gestört sind, wird die mitogene und antiapoptotische Wirkung des Insulinrezeptors verstärkt und kann die Entstehung von Krebs fördern. Anhaltende Hyperinsulinämie auf der einen Seite und aberrante IR-Überexpression auf der anderen Seite sind daher verbunden mit Krebsinitiierung und -förderung (Belfiore und Malaguarnera, 2011).

Systemische Erkrankungen wie Adipositas, Diabetes mellitus oder das metabolische Syndrom sind nicht nur als Herz-Kreislauf-Risikofaktoren zu betrachten, sondern auch als Krebsrisikofaktoren (Belfiore und Malaguarnera, 2011). Eine Prävention oder Intervention dieser Erkrankungen erfolgt am besten und mit den geringsten Nebenwirkungen in Form einer Ernährungsumstellung wie in Kapitel 7 (ab Seite 201) beschrieben.

3.7 Einfluss von Entzündungsprozessen und oxidativem Stress

Die akute Entzündung ist eine lebenswichtige Immunantwort. Sie dient dazu, Krankheitserreger zu zerstören und Wunden zu heilen. Wenn der komplexe entzündliche Prozess jedoch chronifiziert und entgleist, kann dieser auch zu Herzinfarkt, Krebs, Diabetes, Alzheimer-Demenz und zahlreichen Autoimmunerkrankungen führen. Sehr lange nicht beachtet, sind verschiedene Krankheitserreger (z. B. Helicobacter pylori), die chronische Entzündungen verursachen, inzwischen als wichtige prokanzerogene Faktoren anerkannt. Weltweit werden Infektionen für 15 % aller Karzinome verantwortlich gemacht (Kuper et al., 2000). Die Rolle von Entzündungsprozessen bei der Immortalisierung von Krebsstammzellen wurde ausführlich dargestellt.

In einem Review von Schottenfeld und Beebe-Dimmer (2006) werden 20 - 25 % der Krebsfälle in Entwicklungsländern und 7 - 10 % der Krebsfälle in den industrialisierten Ländern auf chronische Entzündungen zurückgeführt. Die Auswirkungen chronisch inflammatorischer Prozesse sind komplex und können hier nur kurz aufgegriffen werden.

Jede Entzündung führt zu oxidativem und nitrosativem Stress, da sich die Immunabwehr freier zytotoxischer Sauerstoff- und Stickstoffradikale bedient. Auf Dauer führt dies zu einer Erschöpfung der körpereigenen antioxidativen Reserven. Diese sind aber insbesondere für den Schutz der Erbinformation des Zellkerns und der Mitochondrien sowie für die Energiegewinnung der Mitochondrien absolut essentiell. Der Dauerstress führt u. a. zu einer Fehlregulation von Transkriptionsfaktoren (NF-kappaB) und zu Veränderungen der Zellsignalwege, der Genregulation und -expression sowie des Immunsystems (z. B. TH1-TH2-Shift; King et al., 2006).

Insbesondere durch die Regulation proinflammatorischer Cytokine und deren Signalwege nach oben wird die Kanzerogenese auf all ihren Stufen vorangetrieben. Entzündungszellen wie Makrophagen und Mastzellen scheiden angiogenetische Faktoren und Cytokine wie den Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-alpha), Interleukin-1 und VEGF aus, die zur vermehrten Zellproliferation führen. Durch die entzündungsbedingte NF-kappaB-Aktivierung wird zusätzlich die Apoptose gehemmt, was Tumorzellen quasi unsterblich macht.

3.7.1 Prostatitis als Risikofaktor

Chronische und rezidivierende Prostatitiden erhöhen den oxidativen Stress in der Zelle und begünstigen die Entstehung eines Prostatakarzinoms (Nelson et al., 2004). In der Transitionalzone der Prostata sind bei Patienten mit benigner Prostatahyperplasie (BPH) Entzündungen in unterschiedlicher Ausprägung ein sehr häufiger Befund.

Auch epidemiologische Studien zeigen einen signifikanten Zusammenhang zwischen Entzündungen und der Entwicklung eines Prostatakarzinoms. Aus der Metaanalyse von Fall-Kontroll-Studien ergab sich ein 1,8-faches relatives Risiko (Dennis et al., 2002). In einer Fall-Kontroll-Studie, die an 409 Männern mit Prostatakarzinom durchgeführt wurde, betrug das relative Risiko 2,5 für Männer mit akuter bakterieller Prostatitis und 1,6 für eine chronische bakterielle Prostatitis (Roberts et al., 2004).

Auch wenn bei Prostatitiden in nur 5 - 10 % der Fälle ein Krankheitserreger ausfindig gemacht werden kann (Weidner et al., 1991), können entzündliche Infektionskrankheiten in der Vorgeschichte nachweislich eine Rolle spielen: Eine Metaanalyse zeigte, dass Männer, welche zuvor mit Treponema pallidum (2,3-faches Risiko) oder Gonokokken (1,3-faches Risiko) infiziert waren, ein gesteigertes Prostatakarzinomrisiko hatten (Dennis et al., 2002). Ein vergleichbarer Befund ergab sich für Trichomonaden bei einer Untersuchung an 691 Männern (Sutcliffe et al., 2006).

Eine PCR-Analyse zur Detektion von bakterieller 16S rRNA ergab eine sehr hohe Korrelation von Prostatitis und der Anwesenheit von Bakterien, was nahelegt, dass diese viel häufiger als diagnostiziert Prostatitis auslösen (Hochreiter et al., 2000). Wie PCR-Untersuchungen von Prostatakarzinomen auf virale und bakterielle DNA von 83 Erregern ergaben, verteilen sich die Mikroorganismen nicht homogen auf das Prostatagewebe sondern bilden abgegrenzte Herde, welche möglicherweise die Entstehung des späteren Karzinoms, das ja ursprünglich immer aus einem lokalen Zellklon entsteht, begünstigen (Sfanos et al., 2008). Dies dürfte auch deshalb interessant sein, weil in einer Prostata häufig multiple Karzinome feststellbar sind, die sich auch getrennt voneinander entwickelt haben können.

Erreger kommen häufig über den Harnweg in die Prostata, jedoch lässt die anatomische Nähe zum Mastdarm (s. Abb. 7) auch an eine Einwanderung von Darmbakterien denken. In einer Studie an Mäusen wurde z. B. für die Infektion mit Escherichia coli, einem typischen Darmkeim und Erreger von Harnwegsinfekten, nachgewiesen, dass die Infektion zu atypischen Hyper- und Dysplasien, oxidativen DNA-Schäden und gesteigertem Zellwachstum führte (Elkahwaji et al., 2007).


Abb. 7: Lokalisierung der Prostatazonen und Nähe zum Rektum (ÜZ: Übergangszone; H: Harnröhre; ZZ: Zentralzone; PZ: periphere Zone)

3.7.2 Proliferative inflammatorische Atrophie als Präneoplasie

In der peripheren Zone führt die chronische Prostatitis zur postinflammatorischen Atrophie des Drüsenparenchyms. Immunhistochemische Untersuchungen der Gruppe um De Marzo beschreiben die proliferative inflammatorische Atrophie (PIA) (De Marzo et al., 1999). Dabei handelt es sich um eine entzündlich überlagerte Atrophie der peripheren Zone, die charakteristische Marker aufweist: Überexpression der Gene für Glutathion-S-Transferase (GST) und Cyclooxygenase-2 (COX-2), Überexpression des antiapoptotischen Proteins BCL-2, gesteigerte Proliferationsaktivität und Verlust des Zellzyklusinhibitors p27.

Die Glutathion-S-Transferase ist ein Entgiftungsenzym, das durch entzündliche Prozesse induziert und aktiviert wird. Es gehört übrigens auch zu den Schutzenzymen, dessen Expression ER-beta-vermittelt gesteigert wird (vgl. Kapitel 3.5.2, ab Seite 36) (Montano et al., 2000 und 2004; Montano und Katzenellenbogen, 1997). In fast allen HGPIN und Prostatakarzinomen geht dieses Enzym durch Hypermethylierung der Promotorregion des GSTP1-Gens verloren. Die Inaktivierung von GSTP1 scheint also eine wichtige Rolle bei der Tumorentstehung in der Prostata zu spielen und der Nachweis im Urin könnte sich demnächst als prognostischer Biomarker eignen (Woodson et al., 2008). Im Stadium der PIA zeigt die Überexpression von GSTP1 und dem COX-2-Gen, dass diese atrophischen Veränderungen einem chronischen oxidativen Stress ausgesetzt sind. Dabei schützt GSTP1 zunächst das Epithel vor oxidativen Genschäden. Erst bei Hypermethylierung und Inaktivierung der protektiven GSTP1 entsteht dann aus der PIA entweder direkt oder indirekt über HGPIN das Prostatakarzinom (Nelson et al., 2004).

Im Gegensatz zur protektiven Funktion der GSTP1 ist das COX-2-Gen direkt an der malignen Transformation des Prostataepithels beteiligt und bietet einen möglichen Angriffspunkt für die Chemoprävention. Das COX-2-Gen wird nicht nur in der PIA, sondern auch in einem Teil der HGPIN und der Prostatakarzinome überexprimiert. COX-2-Inhibitoren führen zur Rückbildung von HGPIN im Tiermodell. Einige epidemiologische Studien finden einen Zusammenhang zwischen der chronischen Einnahme von Acetylsalicylsäure und einer geringen Detektionsrate des Prostatakarzinoms (Nelson et al., 2004). Auch Omega-3-Fettsäuren (Fischöl) vermindern die Expression von COX-2, modulieren den Eicosanoid-Stoffwechsel und bewirken eine Aktivierungshemmung von NF-kappaB, die letztendlich dazu führt, dass neben COX-2 auch andere entzündliche Proteine (z. B. TNF-alpha) vermindert exprimiert werden (Hedelin et al., 2007; Novak et al., 2003). Allerdings treten diese Effekte vor allem bei einer sehr fettarmen Ernährung ein. Die Wirkung von Fisch und Fischöl ist komplex und ambivalent und wird daher noch ausführlicher erörtert (s. Kapitel 4.3.8, ab Seite 96).

Polyphenole, insbesondere Granatapfel-Polyphenole, haben eine herausragende antiinflammatorische und antioxidative Wirkung, die eingehend im Kapitel 5.4 (ab Seite 128) behandelt wird.

3.7.3 Proentzündliche Faktoren

Oxidativer Stress durch reaktive Sauerstoff- (ROS) und Stickstoffspezies (RNS) ist ein entscheidendes Bindeglied zwischen Entzündung und Kanzerogenese. Zu den wichtigsten endogenen freien Radikalen gehören ROS wie Superoxid-, Hydroxyl-, Hydroperoxyl-, Peroxyl- und Alkoxy-Radikale sowie RNS wie das Nitroxid- und das Pernitroxid-Radikal. Die Bildung freier Radikale ist zwar einerseits lebenserhaltend im Rahmen der Atmungskette oder als toxische Waffe der Immunabwehr. Andererseits werden freie Radikale jedoch im Rahmen von Entzündungsprozessen verstärkt gebildet und können vor allem im Falle einer Chronifizierung mit Erschöpfung der antioxidativen Schutzsysteme Biomoleküle wie Proteine, Polysaccharide und die DNA angreifen und schädigen.

So fördern freie Radikale zum einen die Tumorinitiation durch ihre direkte DNA-schädigende Wirkung, zum anderen beeinflussen sie unabhängig von ihrer Genotoxizität die weiteren Stadien der Kanzerogenese wie Tumorpromotion und -progression (vgl. Kapitel 3, ab Seite 17), indem sie mit MAPK-Kinase-Signalwegen (Mitogen-aktivierte Proteinkaskade) interagieren (vgl. Abb. 8; Lee und Lee, 2006a). Dies hat folgende Konsequenzen: Die Aktivierung der MAPK-Signalwege aktiviert den proentzündlichen Transkriptionsfaktors NF-kappaB und das Aktivator-Protein-1 (AP-1). AP-1 fördert einerseits direkt die Zellproliferation und Metastasierung und zum anderen induziert es ähnlich wie NF-kappaB die Expression proentzündlicher und prokanzerogener Gene (COX-2, VEGF, Cyclin D1 und MMP-9).

Die Aktivierung von NF-kappaB, die auch direkt durch ROS bewirkt werden kann, erfolgt über eine Phosphorylierung von IkappaB, das im Ruhezustand NF-kappaB daran hindert, in den Zellkern zu dringen und an die DNA zu binden. Nach Phosphorylierung über MAPK-Signalwege löst sich IkappaB aus dem Komplex mit NF-kappaB, das nun seine Funktion als Transkriptionsfaktor erfüllt: NF-kappaB steigert die Transkription proentzündlicher Gene wie Cyclooxygenasen, Interleukine und Matrixmetalloproteasen (MMPs).

Ein weiterer Effekt der veränderten Genexpression durch NF-kappaB ist die Dysregulation der Connexine, welche die Kanäle der GJIC (Gap-Junction Intercellular Communication) aufbauen (Lee et al., 2006). Gap Junctions sind Anhäufungen von Transmembrankanälen, die die Cytoplasmen benachbarter Zellen direkt verbinden. Eine intakte GJIC ist essentiell für die Nährstoffversorgung der Zelle, die Regulation von Wachstum und Differenzierung sowie die Kommunikation mit anderen Zellen und ist bei Krebszellen meist nicht mehr vorhanden. Die Hemmung der GJIC fördert die Tumorpromotion (Lee und Lee, 2006b).


Abb. 8: Nicht-genotoxische Effekte von oxidativem Stress (adaptiert nach Lee und Lee, 2006a)

3.7.4 NF-kappaB-Aktivierung macht Tumorzellen unsterblich

Der Signalweg des NF-kappaB wirkt auf direkte und indirekte Weise dem nekrotischen und apoptotischen Zelltod entgegen. So bewirkt die Aktivierung von NF-kappaB eine gesteigerte Expression antiapoptotischer Proteine wie Bcl-2, FLIP, CIAP, XIAP, TRAF1 und TRAF2.

XIAP und CIAP inhibieren wiederum die Aktivität von apoptotischen Caspasen. Der NF-kappaB-Signalweg stellt damit auch ein starkes Gegengewicht zur TRAIL- (Tumor Necrosis Factor Related Apoptosis Inducing Ligand-)vermittelten Apoptose dar (Luo et al., 2005). Hemmstoffe der NF-kappaB-Aktivierung und Aktivatoren des TRAIL-Signalweges können von therapeutischem Nutzen sein, insbesondere in der Kombination mit Strahlen- und Chemotherapie, wo die NF-kappaB-Aktivierung die Tumorzellen vor der Apoptose schützt und ihnen so einen Überlebensvorteil verschafft.

Die Aktivierung von NF-kappaB ist auch ein entscheidender Faktor in der Immortalisierung maligner Stammzellen (vgl. Kapitel 3.7.4, ab Seite 51). Normale, geschädigte Stammzellen zerstören sich durch Apoptose selbst, ihr genetischer Schaden kann nicht zu einem Krebszellklon proliferieren. Stammzellen mit NF-kappaB-Aktivierung sind jedoch durch die Apoptosehemmung unsterblich.

3.7.5 Matrixmetalloproteasen ermöglichen die Tumorinvasion

Matrixmetalloproteasen (MMP), deren Expression indirekt durch oxidativen Stress und Entzündungsprozesse gesteigert wird, spielen eine wichtige Rolle bei der Tumorzellinvasion und Metastasierung (Stallings-Mann und Radisky, 2007), denn sie greifen die extrazelluläre Matrix (ECM) an. Die ECM besteht aus einem Netzwerk aus Proteinen und Proteoglykanen und gewährleistet die strukturelle Integrität. Sie stellt neben der GJIC einen wichtigen Kommunikationsweg für die Zellen untereinander dar. Eine intakte ECM ist ebenso Voraussetzung für die korrekte Regulation von Zellwachstum und Differenzierung. Freie Radikale schädigen neben der Induktion von Matrixmetalloproteasen die Strukturmoleküle der ECM auch direkt.

3.7.6 Prooxidative, proinflammatorische Wirkung von Kupfer und Eisen

Kupfer spielt möglicherweise eine bislang weitgehend unterschätzte Rolle in der Kanzerogenese. Das Metall wirkt zytotoxisch und erzeugt oxidativen Stress und chronische Entzündungsreaktionen durch Interaktionen mit NF-kappaB und TNF-alpha (Kennedy et al., 1998; Persichini et al., 2006). Zudem stimuliert es die Neubildung von Tumorgefäßen. Die Kupferwerte von Krebskranken sind gegenüber Gesunden deutlich erhöht (Nayak et al., 2003). In einer Untersuchung an 3000 Männern und 3244 Frauen erhöhten die prooxidativen Metalle Eisen und Kupfer das relative Krebserkrankungsrisiko um den Faktor 1,86 (Eisen) bzw. 1,89 (Kupfer), während niedrige Serumwerte das relative Risiko auf 0,96 (Eisen) bzw. 0,76 (Kupfer) senkten (Wu et al., 2004b). Insbesondere in den letzten vier Jahren vor Diagnosestellung eines Karzinoms stieg der Kupferserumwert, was ein Hinweis darauf sein könnte, dass dieser mit dem Tumorwachstum in Zusammenhang steht oder durch den Tumor verursacht wird (Coates et al., 1989).

Therapeutisch verhindern Chelatoren die Kupferaufnahme und reduzieren deutlich das Krebswachstum und die Neoangiogenese (Brewer et al., 2000). Insbesondere bei der Entstehung von Alterskarzinomen wie dem Prostatakarzinom könnte die weit verbreitete chronische Kupferexposition eine bedeutende Rolle spielen. In Deutschland sind meist Kupferleitungen im Haushalt die wichtigste Quelle für eine Kupferüberversorgung.

3.8 Natrium fördert Krebs, Kalium hemmt Krebs

Das folgende Kapitel stammt aus „Dr. Jacobs Weg des genussvollen Verzichts“ (2013) und hat für viele Krebserkrankungen Gültigkeit. Hintergrundinformationen zum Thema Natrium-Kalium- und Säure-Basen-Gleichgewicht finden Sie in Kapitel 6.4 ab Seite 175.

3.8.1 Erhöhtes Natrium-Kalium-Verhältnis fördert die Krebsentstehung

Birger Jansson vom MD Anderson Cancer Center in Texas sammelte Belege aus Ernährungsweisen, geographischen Zusammenhängen, der Gerontologie, dem Vergleich der Natrium-Kalium-Konzentration in gesunden und Krebszellen, dem Kaliumstatus von Patienten mit verschiedenen Erkrankungen sowie deren Risikokorrelation mit Krebs und fand einen gemeinsamen Nenner: Die enge Beziehung zwischen dem Natrium-Kalium-Verhältnis und Krebs. Dabei spielt das Natrium-Kalium-Verhältnis eine deutlich wichtigere Rolle als die Natrium- und Kaliumzufuhr für sich (Jansson, 1986). Viele bekannte krebserregende Stoffe, wie z. B. Dimethylhydrazin, senken den Kaliumgehalt einer Zelle und erhöhen deren Natriumkonzentration. Stoffe, die vor Krebs schützen, bewirken das Gegenteil. Dieselben Elektrolytverschiebungen treten bei steigendem Alter auf, das auch mit erhöhten Krebsraten assoziiert ist. Während hyperkaliämische Erkrankungen, wie z. B. Morbus Parkinson oder Morbus Addison, mit einem reduzierten Krebsaufkommen einhergehen, stehen hypokaliämische Erkrankungen wie Alkoholismus, Adipositas und Stress mit einem erhöhten Krebsaufkommen im Zusammenhang. Auch aus diesem Grund sollte über die Nahrung immer ausreichend Kalium zugeführt werden. Das molare Verhältnis von Kalium zu Natrium sollte am besten ≥ 5 sein, mindestens aber bei 1 liegen. Das intrazelluläre Kalium-Natrium-Verhältnis sollte größer als 10 sein (Jansson, 1990 und 1996).

Das verschobene Natrium-Kalium-Verhältnis bei Krebs ist nicht nur Korrelation, sondern auch Kausalfaktor. Einerseits geht durch ein hohes Natrium-Kalium-Verhältnis in der Ernährung die Funktion der Natrium-Kalium-Pumpe zurück, andererseits kommt es bereits früh zu einem fokalen Verlust der Natrium-Kalium-Pumpenaktivität, wenn in Leberzellen Krebs chemisch ausgelöst wird (Emmelot und Scherer, 1980).

In Tierstudien wurde ein Zusammenhang zwischen einem hohen intrazellulären Natriumgehalt und der Proliferationsfähigkeit von Zellen sowie der Malignität von Krebszellen nachgewiesen (Cameron et al., 1980; Cameron und Smith, 1980; Smith et al., 1978). Auch in Humanstudien wurde dieser Zusammenhang bestätigt: Anhand einer energiedispersiven Röntgenmikroanalyse wurden humane, intraoperative Biopsien verschiedener Schilddrüsenkarzinome untersucht (349 normale Biopsien, 408 gutartige Tumoren, 423 differenzierte Schilddrüsenkarzinome und 891 anaplastische Schilddrüsenkarzinome). Dabei ging die Malignität der Proben mit einem erhöhten Natrium-Kalium-Verhältnis in der Zelle einher. Das erhöhte Verhältnis wurde dabei meistens durch erhöhte intrazelluläre Natriumkonzentrationen verursacht (Nagy et al., 1983).

Auch in Biopsien von 10 Patienten mit einem Krebs des Urogenitaltraktes wurden mittels energiedispersiver Röntgenmikroanalyse die intrazellulären Gehalte von Natrium, Kalium und Chlorid gemessen. In allen drei Krebsarten (Plattenepithel-, Urothel-, Nierenzellkarzinom) war der intrazelluläre Natriumgehalt um mehr als das Dreifache erhöht, während Kalium um 32 %, 16 % bzw. 13 % erniedrigt war. Auch Chlorid war intrazellulär erhöht, allerdings weniger stark als Natrium. In Krebszellen war das intrazelluläre Verhältnis von Natrium zu Kalium durchschnittlich fünfmal höher als in normalem, humanem Urothel (Nagy et al., 1981).

3.8.2 Der Natrium-Protonen-Antiporter ist wichtig für Krebszellen

Der Natrium-Protonen-Antiporter ist für den zellulären Elektrolyt- und Säure-Basen-Haushalt von entscheidender Bedeutung und der wichtigste Weg der intrazellulären Entsäuerung. Der Natrium-Protonen-Antiporter transportiert Wasserstoff-Ionen (H+) im Austausch gegen Natrium-Ionen aus der Zelle und reguliert so den pH-Wert (H+-Ionen) innerhalb der Zelle. Er wird durch den elektrochemischen Gradienten von Natrium angetrieben, der durch die Natrium-Kalium-Pumpe aufrechterhalten wird. Dadurch ist der intrazelluläre pH-Wert indirekt vom Natrium-Kalium-Verhältnis der Nahrung abhängig.

Der intrazelluläre pH-Wert ist Voraussetzung für wichtige zelluläre Vorgänge wie Mitose, Proteinbiosynthese und Glykolyse und aktiviert die Calcium-Calmodulin-Signalwege. Eine Veränderung des pH-Wertes kann somit zu bedeutenden Effekten im Zellmetabolismus führen.

In Krebszellen ist die Aktivität der Natrium-Protonen-Antiporter gesteigert (Miraglia et al., 2005). So gleichen diese ihre intrazelluläre Milchsäure-Azidose aus, erreichen eine Chemotherapieresistenz und erhöhen den intrazellulären pH-Wert, der für ihr Wachstum essentiell ist.

Aktivität der Natrium-Protonen- und der Natrium-Kalium-Pumpe bei Krebskranken

Borg et al. (1996) konnten zeigen, dass auch bei den Erythrozyten von Krebskranken die Funktionen der Natrium-Kalium-Pumpe und des Natrium-Protonen-Antiporters gestört sind. Dies ist ein Phänomen, das Dunkelfeld-Diagnostikern schon seit Jahrzehnten bekannt ist. Während die Natrium-Kalium-Pumpe deutlich schlechter arbeitete, war die Aktivität des Natrium-Protonen-Antiporters bei Krebskranken im Vergleich zu gesunden Personen im Schnitt um 83 % erhöht. Bei einer Remission normalisierten sich die Aktivitäten beider Pumpen. Dass bei einem vorliegenden Krebsleiden die Natrium-Transporter der Erythrozyten beeinflusst werden, obwohl diese in keinem offensichtlichen Zusammenhang zum Krebsgewebe stehen, liegt an Faktoren im Blutplasma (Kovacic et al., 1998).

Die nachfolgende Abbildung (Abb. 9) beschreibt den Einfluss veränderter Zellpumpenaktivitäten auf die intrazellulären Mineralstoffspiegel und die daraus entstehenden Folgen, u. a. auf Krebsentstehung und Krebswachstum, die im Folgenden noch thematisiert werden.


Abb. 9: Einfluss der verschiedenen Pumpen auf die intrazellulären Mineralstoffspiegel und Folgen

3.8.3 Natrium-Einlagerung ins Bindegewebe fördert Krebsmetastasen

Neueren Erkenntnissen zufolge spielt Natrium noch in einem weiteren Zusammenhang eine wichtige Rolle bei der Krebsentstehung. Eine Arbeitsgruppe entdeckte, dass sich überschüssiges Natrium in das Bindegewebe einlagern kann.

Dies geschieht durch Bindung an polyanionische Matrixmoleküle (Glykosaminoglykane) im Zwischenzellgewebe (Schafflhuber et al., 2007). Durch diese Natriumansammlung im Bindegewebe entsteht osmotischer Stress, der im Unterhautgewebe zur Sekretion von VEGF-C (Vascular Endothelial Growth Factor C) führt (Titze und Machnik, 2010). In einer Studie resultierte die erhöhte Zufuhr von Natrium in Form von Kochsalz in einem Anstieg von VEGF-C bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung. Derselbe Trend war in gesunden Personen zu beobachten (Slagman et al., 2012). Auch in einer weiteren Studie konnte dieser Effekt beobachtet werden. Dabei war die Sekretion von VEGF-C bei einer salzreichen Ernährung höher als bei einer salzarmen Ernährung (Liu et al., 2011).

VEGF-C ist ein Wachstumsfaktor, der u. a. die vermehrte Bildung von Lymphgefäßen fördert (Titze und Machnik, 2010). Die Bildung von Lymphgefäßen im Tumorgewebe ist ein kritischer Faktor bei dessen Entartung und führt zur Streuung des Tumors. Skobe et al. (2001) stellten in einer Studie fest, dass VEGF-C für die vermehrte Bildung von Lymphgefäßen in Tumorgeweben verantwortlich ist, was zu einer verstärkten Ausbildung von Metastasen führt. Auch in einer Studie an humanen Pankreasadenokarzinomen konnte ermittelt werden, dass VEGF-C in denjenigen Proben erhöht war, in denen sich Lymphknoten-Metastasen gebildet hatten (Guo et al., 2013). Eine verstärkte Bildung von Lymphgefäßen könnte als Marker für eine spätere Bildung von Metastasen dienen (Tobler und Detmar, 2006).

Chemokine können dazu beitragen, dass Tumorzellen und Lymphgefäße zueinander finden. Faktoren wie VEGF-C können die Bildung von Lymphgefäßen in Lymphknoten anregen, noch bevor Tumorzellen dort angekommen sind (Achen und Stacker, 2008).

Wie bereits beschrieben, ist das Milieu im Gewebe entscheidend dafür, ob Krebszellen proliferieren oder nicht. Durch eine zu hohe Salzzufuhr und die folglich erhöhte Sekretion von VEGF-C wird also offenbar ein Milieu geschaffen, das es Krebszellen erleichtert Metastasen zu bilden.

Wenn Ärzte die Nährstoffversorgung von Patienten untersuchen, verlassen sie sich üblicherweise auf die Serumwerte. Dass das lymphatische System auch eine sehr wichtige Rolle spielt, wird dabei leider außer Acht gelassen. Die aufgeführten Studien zeigen zudem, dass eine genaue Bestimmung des Elektrolythaushalts scheinbar noch schwieriger ist als bisher angenommen, da das Zwischenzellgewebe nur sehr schwer daraufhin untersucht werden kann.

Klinisch und optisch zeigt sich eine Natriumchlorid-Einlagerung an der vermehrten Bildung von Lymphödemen (Wassereinlagerung im Bindegewebe). Starke Salzreduktion und kaliumreiche Ernährung sind eine ursächliche Therapie. Ödeme (z. B. Lid- und Gesichtsödeme) treten auch verstärkt unter Stress und damit verbundener Aldosteron-Ausschüttung auf und weisen auch auf einen erschöpften Energie- sowie gestörten Elektrolythaushalt hin.

3.8.4 Reduktion des Membranpotentials fördert die Krebsentstehung

Das Membranpotential ist eine wichtige nicht-genetische, biophysikalische Eigenschaft des Tumormilieus (microenvironment), welche die Balance zwischen normalem Wachstum und Krebsentstehung reguliert. Bereits vor langer Zeit wurde ein Zusammenhang zwischen den bioelektrischen Eigenschaften eines Gewebes und der Entwicklung von Krebs vermutet (Burr et al., 1938; Burr, 1940). Clarence D. Cone Jr. unternahm in den 1960er Jahren eine Reihe bahnbrechender Experimente und entdeckte als Erster, dass sich das Membranpotential im Verlauf des Zellzyklus verändert. Er postulierte daraufhin, dass die Abweichungen in proliferierenden Zellen mit dem Fortschreiten des Zellzyklus von der G1- in die S-Phase und von der G2- in die M-Phase verbunden waren. In reifen Neuronen des zentralen Nervensystems wird durch eine verlängerte Depolarisierung der Zellmembran die Synthese von DNA ausgelöst und die Zellen treten erneut in die Mitose ein (Cone, 1971; Cone und Tongier, 1971). Außerdem wird auf diese Weise eine Überproliferation von Fibroblasten verursacht (Sundelacruz et al., 2008). Cone formulierte auf Basis dieser Beobachtungen seine Theorie über die Kontrolle von Mitose und Onkogenese (Cone, 1971).

Bekanntlich sind die meisten Krebsarten epithelialen Ursprungs, sie gehen also von Zellen aus, die ein konstantes Ruhepotential haben und keine Aktionspotentiale bilden wie Nerven- oder Muskelzellen. Durch das Ruhepotential nicht-erregbarer Zellen werden zelluläre Eigenschaften wie Proliferation, Migration und Form reguliert (Blackiston et al., 2009; Sundelacruz et al., 2009). Zudem wird durch endogene bioelektrische Signale gewährleistet, dass Vorgänge wie Regeneration (Levin, 2007 und 2009), Entwicklung (Adams, 2008; Levin, 2012a) und Wundheilung (Nuccitelli, 2003; McCaig et al., 2005 und 2009) koordiniert ablaufen. All dies sind Hinweise darauf, dass es sich bei Krebs um eine Entwicklungsstörung handelt, bei der Ionenflüsse und die sich daraus ergebenden Spannungsgradienten eine wichtige Rolle spielen. Diese beiden Parameter machen es möglich, das neoplastische Verhalten von Zellen vorherzusagen und zu kontrollieren (Huang et al., 2009; Levin, 2012b; Rubin, 1985).

Die proliferativen Fähigkeiten einer Zelle stehen mit der jeweiligen Membranspannung im Zusammenhang: Ruhende Zellen sind normalerweise hyperpolarisiert, stark proliferierende Zellen wie Embryonalzellen, Stammzellen und Krebszellen sind depolarisiert (Binggeli und Weinstein, 1986; Levin, 2007). Das Membranpotential ist dabei kein Korrelat, sondern ein ursächlicher Faktor in der Kontrolle von Wachstum oder Zelldifferenzierung.

Viele Studienergebnisse weisen mittlerweile darauf hin, dass Ionenkanäle und -pumpen in den Prozess der Krebsentwicklung involviert sind. Ein Beispiel dafür ist der Kaliumkanal EAG (ether à go-go), der häufig in Tumorzellen zu finden ist (Becchetti, 2011; Brackenbury et al., 2008; Kunzelmann, 2005; Pardo et al., 1999; Pei et al., 2003; Saito et al., 1998; Stühmer et al., 2006). Die Hemmung von Ionenkanälen stellt somit einen interessanten Ansatz für die Krebstherapie dar (Arcangeli et al., 2009 und 2012). Immer mehr Studien weisen darauf hin, dass für Ionenkanäle codierende Gene Onkogene sind (House et al., 2010; Onkal und Djamgoz, 2009; Pei et al., 2003; Roepke et al., 2010) und dass die Expression bestimmter Ionenkanäle in Tumoren verändert ist (Fiske et al., 2006; Schönherr, 2005).

Im Anfangsstadium der Tumorentwicklung reguliert das Membranpotential den Zellzyklus und bestimmt das Ausmaß der Zellproliferation (Blackiston et al., 2009). In der Xenopus-Kaulquappe wurde gezeigt, dass die Depolarisierung einer Zellpopulation zu einem Phänotyp führt, der einem metastasierten Melanom ähnlich ist. Dabei spielte es keine Rolle, welche Art von Ionenkanälen zur Depolarisierung der Zellen benutzt wurden – der Effekt war derselbe, wenn verschiedene Kanäle (Chlorid-, Kalium-, Natrium-, Protonenkanäle) in geeigneter Weise miteinander kombiniert wurden (Blackiston et al., 2011; Morokuma et al., 2008).

Auch neuere Daten zeigen, dass die Depolarisierung von Zellen Phänotypen auslöst, die Krebszellen ähneln (Blackiston et al., 2011; Morokuma et al., 2008). Lobikin et al. (2012) zeigten, dass im Krallenfroschmodell das Spannungspotential der Zellmembran der entscheidende Faktor in der Krebsentstehung und im Metastasierungsverhalten war. Durch die Depolarisierung von sogenannten „Instructor“-Zellen wurde in Melanozyten ein metastasenbildender Phänotyp induziert und die geordnete Bildung von Blutgefäßen gestört. Nur sehr wenige dieser „Instructor”-Zellen müssen für diesen Effekt depolarisiert werden (Lobikin et al., 2012).

Durch den Einsatz einer karzinogenen Substanz (4-Nitroquinolin-1-oxid) wurden lokalisierte Tumoren erzeugt. Gleichzeitig hatte die Substanz aber auch einen Effekt auf die bioelektrischen Eigenschaften des ganzen Körpers. Dieser Effekt äußerte sich in dem ungewöhnlich hohen Natriumgehalt von Onkogen-induzierten Tumoren, der zur nicht-invasiven Diagnostik herangezogen werden kann. Durch die Expression hyperpolarisierender Ionenkanäle konnte die Tumorentstehung signifikant reduziert werden (Lobikin et al., 2012).

Es konnte auch gezeigt werden, wie klassische Onkogene über eine Veränderung des Zellmembranpotentials die Tumorentwicklung anstoßen. Depolarisierte Zellmembranen waren für das induzierte Tumorwachstum typisch und weisen darauf hin, dass das Spannungspotential der Zellmembran eine funktionelle Rolle in der Wirkung von Onkogenen auf die maligne Transformation von Zellen hat (Chernet und Levin, 2013).

Die Behandlung mit Butyrat führt bei Krallenfrosch-Kaulquappen, denen ein Onkogen injiziert wurde, zu einer reduzierten Inzidenz tumorähnlicher Strukturen. In einer Studie wurde gezeigt, dass durch eine Hyperpolarisierung höhere intrazelluläre Butyrat-Konzentrationen erreicht werden. D. h., dass der Einstrom von Butyrat in die Zelle an das Membranpotential gekoppelt ist (Chernet und Levin, 2013). Eine weitere Studie zeigt, dass der vom Membranpotential abhängige Transport von Butyrat über den sogenannten SLC5A8-Transporter erfolgt (Gopal et al., 2004).

Butyrat ist ein potenter Entzündungsmodulator und schützt vor Dickdarmkrebs, weil es unter anderem die Histondeacetylase (HDAC) hemmt. Es kann damit auch wirkungsvoll synergistisch mit Chemotherapien wirken. In Dickdarmkrebszellen wurde eine verminderte Expression des SLC5A8-Transporters festgestellt, was mit einer reduzierten Aufnahme von Butyrat in die Zellen verbunden ist (Coady et al., 2004; Gupta et al., 2006; Miyauchi et al., 2004). Bei einer Fastenketose entsteht vermehrt Hydroxybutyrat, das möglicherweise ähnliche Wirkungen wie Butyrat hat.

Studien weisen zudem auf positive Effekte von Butyrat auf Prostatakrebszellen hin. In einer Studie von Mu und Kollegen (2013) führte die Behandlung von Prostatakrebszellen mit Butyrat zu einer Wachstumshemmung der Zellen. Gleichzeitig wurde die Apoptoserate der Zellen gesteigert. Einer weiteren Studie zufolge sind die Effekte von Butyrat auf die Expression und die Transkriptionsaktivität des Androgenrezeptors (AR) unterschiedlich, je nachdem ob es sich bei den behandelten Zellen um Prostatakrebszellen oder um normale Prostatazellen handelte. Auch Coregulatoren des AR wurden unterschiedlich reguliert: In Prostatakrebszellen hatte Butyrat einen Einfluss auf deren Expression, die transkriptionale Aktivität und die Acetylierung von Histonen, während dieser Effekt in normalen Zellen nur sehr klein war (Paskova et al., 2013). Damit wirkt Butyrat spezifisch gegen Krebszellen.

3.8.5 Übersäuerung als Kausal- und Cofaktor des Krebsgeschehens

Naturheilkundliche Ärzte behaupten seit Jahrzehnten, dass eine Azidose die Entstehung von Krebs fördert. Inzwischen ist die klinische Bedeutung der latenten Azidose wissenschaftlich gut belegt (z. B. Pizzorno et al., 2010). Wenig bekannt ist jedoch über die Interaktion von Übersäuerung und Krebs.

Eine Depolarisierung des Membranpotentials kann insbesondere durch eine Übersäuerung des Bindegewebes verursacht werden, da hierbei zunehmend intrazelluläre Kalium-Ionen gegen Protonen getauscht werden und es zu einer intrazellulären Natriumansammlung kommt. Ein saures Milieu schwächt normale Zellen, fördert aber aggressive Krebszellen. Aufgrund des Warburg-Effektes (aerobe Glykolyse) und der mangelnden Durchblutung entwickeln Zellen solider Tumoren eine extrazelluläre Azidose und eine Gewebshypoxie. Hierbei korreliert das Ausmaß der Milchsäureproduktion positiv mit der Malignität und der Radio-/​Chemotherapieresistenz des Tumors sowie mit einer schlechten Prognose (Sattler et al., 2007; Walenta und Mueller-Klieser, 2004). Eine Ausleitung der Milchsäure, die den Tumor vor Immunabwehr, Radio- und Chemotherapie schützt und die Invasion fördert, ist ein zentraler Bestandteil der Krebstherapie.

Messungen bestätigen, dass eine Azidose für die interstitielle Gewebsflüssigkeit solider Tumoren charakteristisch ist. Die meisten Tumoren weisen pH-Werte in einem Bereich von 6,5 - 7,0 auf, es wurden aber auch schon niedrigere Werte von bis zu pH 5,8 gemessen (Tannock und Rotin, 1989).

Ein exzellentes Review von Glitsch (2011), einer deutschen Wissenschaftlerin an der Oxford University, untersucht die These, nach der extrazelluläre Protonen (extrazelluläre Übersäuerung) zur Krebsprogression beitragen. Demnach fördern erhöhte Säurekonzentrationen das Überleben unter den für normale Zellen zunehmend feindlichen Bedingungen der Krebsentwicklung. Die durch die Protonen ausgelöste Expression bestimmter Gene bewirkt eine Aktivierung und/​oder Potenzierung von membranständigen Rezeptoren und Kanälen für Protonen. Auf diese Weise kann die Zelle das saure Milieu messen. Zudem wird eine Modulation intrazellulärer Calciumsignalwege ausgelöst (Glitsch, 2011). Die Erhöhung von intrazellulärem Calcium begünstigt die Zellproliferation. Eine Studie an Zellkulturen aus Prostatektomien zeigt, dass in calciumarmen Nährmedien keine Krebszellen, sondern normale Zellen heranwachsen (Dalrymple et al., 2005). Diese Beobachtung erklärt auch, warum viele Krebserkrankungen gerne im Knochen metastasieren: Der Krebs braucht Calcium.

In Studien an prostatischen Tumorzellen konnte gezeigt werden, dass eine metabolische Azidose auch unter normaler Sauerstoffversorgung und normalen Blutzuckerwerten die chemoresistenten Eigenschaften der Zellen erhöht (Sauvant et al., 2008; Thews et al., 2006). Sauvant und Kollegen (2008) stellten in ihrer Studie fest, dass durch die extrazelluläre Azidose eine Aktivierung der MAP-Kinase p38 ausgelöst wurde. Dies führte zu einer erhöhten Aktivität des Phosphoglykoproteins P-gp, einem Transporter, der zytotoxische Stoffe aus der Zelle transportiert.

Eine extrazelluläre Gewebsübersäuerung führt bei Prostatakrebszellen zu einer verstärkten Bildung von Sauerstoffradikalen in den Mitochondrien. Aber auch verschiedene Krebssignalwege werden nach oben reguliert, insbesondere durch Phosphorylierung und damit einhergehender Aktivierung der MAP-Kinasen p38 und ERK1/​2. Durch die Azidose wird die Natrium-Kalium-Pumpe gehemmt. Dies kann durch eine veränderte Homöostase der Elektrolyte oder durch einen EGFR-Signalweg zur Aktivierung von MAP-Kinasen beitragen. Der Transkriptionsfaktor CREB bleibt auch nach Beendigung der Azidose dauerhaft aktiviert (Riemann et al., 2011).

Das saure Milieu begünstigt die Metastasierung

Der Phänotyp der Tumorzellen beruht nicht nur auf der genetischen Bestimmung, sondern auch auf dem umgebenden Milieu (microenvironment). In einem Tumormodell wurde das Maß der Übersäuerung als der entscheidende Schritt vom lokalisierten Tumor zur aggressiven Invasion ermittelt (Patel et al., 2001).

Im Laufe der Karzinogenese entwickeln Tumorzellen eine Resistenz gegenüber der säureinduzierten Toxizität. Auf diese Weise können sie in einem sauren Milieu überleben und proliferieren (Gatenby et al., 2006). Dafür besitzen sie verschiedene Transporter, die es ihnen ermöglichen, ihren intrazellulären pH-Wert in einem physiologischen Bereich zu halten: Monocarboxylat-Transporter für die Entfernung von Laktat sowie hochaktive Natrium-Protonen-Antiporter, Bikarbonat-Transporter und ATPasen vom V-Typ für die Entfernung von Protonen. Da sich Krebszellen dem sauren und sauerstoffarmen Milieu angepasst haben, können sie dort besser überleben als normale Zellen, die sterben, wenn sie diesen Bedingungen über einen längeren Zeitraum ausgesetzt sind. So wird die Entwicklung und Metastasierung von Krebs durch ein azidotisches und sauerstoffarmes Milieu gefördert (Glitsch, 2011).

Normales Gewebe, das um einen Tumor herum lokalisiert ist, wird durch das ständige Einwirken eines sauren Milieus zerstört. Dies erfolgt einerseits dadurch, dass der Protonengradient über der Zellmembran zusammenbricht, was zum Zelltod durch Nekrose oder Apoptose führt. Andererseits werden im sauren Milieu verstärkt proteinabbauende Enzyme freigesetzt, die die extrazelluläre Matrix der Zellen zerstören. Die extrazelluläre Azidose fördert zudem die Angiogenese und schützt die Krebszellen vor dem Immunsystem (Gatenby et al., 2006).

In einer Studie wurde gezeigt, dass Melanomzellen in einem sauren Milieu eine veränderte Genexpression aufweisen und hochinvasive Tumorzellen bilden (Moellering et al., 2008). In einem Mausmodell von metastasierendem Brustkrebs konnte dagegen durch eine Alkalisierung (Erhöhung des pH-Wertes) des Tumors die Metastasenbildung reduziert werden (Robey et al., 2009).

In einem sauren Milieu setzt der Körper vermehrt entzündungsfördernde Substanzen wie NF-kappaB, TNF-alpha und COX-2 frei, was zu einem beschleunigten Knochenabbau beiträgt (Frick et al., 2005; Krieger et al., 2007) und ein insgesamt proentzündliches, tumorfreundliches Milieu schafft. Änderungen im pH-Wert können zur Aktivierung von MAP-Kinasen führen (z. B. PKA, PKB, PKC, c-Src oder EGFR) und dadurch Krebssignalwege nach oben regulieren (McCubrey et al., 2007).

Das moderne Prinzip der Tumornische erinnert an die Bedeutung des Grundsystems und der extrazellulären Matrix, wie von Pischinger und Heine (2004) beschrieben. Die extrazelluläre Matrix reguliert die Feldbedingungen, Entzündungsprozesse und das zelluläre Abwehrsystem, das für die Erkennung und Zerstörung von Tumorzellen verantwortlich ist. Die extrazelluläre Matrix dient mittels ihres PG/​GAG-Hydrogels auch als Sammelbecken überschüssiger Säure, die während der physiologischen postprandialen Basenflut abtransportiert wird. Die extrazelluläre Matrix reguliert also genau die Faktoren, die für die Tumorentstehung wesentlich sind. Die Erstarrung von Grundsubstanz und Grundregulation ist laut Heine und Pischinger Voraussetzung für die Entstehung von Krebs und chronischen Krankheiten. Übersteigen freie Radikale, Säuren, Fette und Zucker die Pufferkapazität der Grundsubstanz, dient diese nicht mehr als physiologisches „Zwischenlager“, sondern als „Mülldeponie“. Gegenmaßnahmen sind insbesondere regulationstherapeutische Verfahren wie z. B. die Säure-Basen-Regulation, Leberentlastung und Bewegungstraining. Auch die Ganzkörper-Hyperthermie hat nicht nur direkte Antitumoreffekte, sondern dient auch der „Milieubereinigung“.

Indirekte Einflüsse der ernährungsbedingten Azidose

Ein Review von Robey (2012) thematisiert die indirekten Einflüsse der ernährungsinduzierten, niedriggradigen, metabolischen Azidose auf die Krebsentstehung, wozu erhöhtes Cortisol, IGF-1, Leptin sowie erniedrigtes Adiponektin und eine erhöhte Osteoklastenaktivierung (Knochenabbau) zählen (Robey, 2012). Doch die Effekte dürften noch weiter gehen, denn eine Azidose des Gewebes begünstigt die Krebsentstehung auch, indem sie Krebssignalwege nach oben reguliert und das Membranpotential der Zellen reduziert. Die Übersäuerung des Interstitiums fördert einen intrazellulären Kaliummangel und eine Überladung mit Natrium und Calcium. Diese Faktoren führen zu einer Reduktion des Membranpotentials, welches die Differenzierung und Proliferation von Zellen steuert (vgl. Kapitel 3.8.4, Seite 55).

3.8.6 Entsäuerung bei Krebs

Bei einer Krebserkrankung gilt es einerseits, die hohe extrazelluläre Säurelast auszugleichen, die von Tumorzellen erzeugt wird, indem sie sowohl rechtsdrehende als auch die besonders schwer abbaubare linksdrehende Milchsäure in den Extrazellulärraum pumpen. Denn diese begünstigt die Metastasierung und schützt den Tumor vor dem körpereigenen Immunsystem sowie vor der Wirkung von Chemo- und Strahlentherapie. Andererseits sollte der Tumor intrazellulär nicht alkalisiert werden, denn dies fördert sein Wachstum.

Natriumbikarbonat als Basenmittel entsäuert zwar wirkungsvoll, dürfte aber die anabolen Wirkungen der intrazellulären Alkalisierung bei Krebserkrankungen noch verstärken. Sein Einsatz ist damit mittel- und langfristig kontraindiziert, auch wenn die kurzfristige Anwendung durch eine Entsäuerung des Bindegewebes zunächst günstig wirken kann. Grundsätzlich sind Basenpulver auf Basis von Natrium und hochdosiertem Calcium zur Entsäuerung bei Krebserkrankungen aufgrund der beschriebenen Mechanismen ungeeignet.

Sinnvoll ist stattdessen eine physiologische Entsäuerung auf dem Wege, wie es der menschliche Organismus seit Urzeiten gewöhnt ist: durch reichlich pflanzliche Rohkost, die organische Basensalze wie Citrate und Laktate mit Kalium, Magnesium und Calcium als Kationen liefert. Bei Nierengesunden sollte Kalium in ausreichend hohen Dosen (mindestens 4,7 g pro Tag laut offizieller US-Empfehlung) aufgenommen werden. Bei der Einnahme von Arzneimitteln, die den Kaliumhaushalt stören, sollte dies mit dem Arzt abgestimmt werden. Das Verhältnis von Calcium zu Magnesium sollte nicht höher sein als 3 : 2, wie es in Gemüse, Kräutern und Obst vorliegt. So kann die Knochendichte erhalten werden, ohne dass es zu einer Calciumüberladung kommt. Insgesamt sollte etwa 1 g Calcium am Tag aufgenommen werden. Eine milchproduktfreie Ernährung ist im Rahmen einer Krebserkrankung empfehlenswert (vgl. Kapitel 4.3.2, Seite 85).

Eine Ernährung, die viel tierisches Protein und Salz enthält, greift die Knochen an und sollte gemieden werden. Reichlich basenbildende Rohkost – der Ansatz der Krebsärzte des letzten Jahrhunderts – ist dagegen eine wirkungsvolle Methode zur Bereinigung des microenvironments. Allerdings verträgt nicht jeder Rohkost. Kurzes Anbraten, wie die Asiaten dies tun, oder leichtes Dünsten erhält auch die Vitalstoffe und ist besser verträglich.

Positive Effekte der L-(+)-Milchsäure

Oral zugeführte L-(+)-Milchsäure wird seit Jahrzehnten in der komplementären Krebstherapie eingesetzt. Die Kombination von L-(+)-Milchsäure mit Citraten scheint physiologisch besonders sinnvoll – auch im Sinne einer echten Balance von Säuren und Basen.

Sowohl L-(+)-Milchsäure als auch Ballaststoffe werden im Dickdarm von Bakterien zu Butyrat fermentiert und führen so zu einem gesunden, leicht sauren Dickdarmmilieu (Bourriaud et al., 2005). Butyrat ist der wichtigste Nährstoff für die Darmmukosa sowie ein potenter Immunmodulator und Krebshemmstoff (vgl. auch Kapitel 3.8.4, Seite 55). L-(+)-Milchsäure dient auch der Wiederherstellung eines gesunden, leicht sauren Dickdarmmilieus. In einem sauren Dickdarm wird das gasförmige Ammoniak, das den Energiestoffwechsel in der Leber massiv belastet, als Ammoniumsalz mit dem Stuhl ausgeschieden. Die Leber als zentrales Organ des Energie- und Säure-Basen-Haushalts wird entlastet. Ist der Leberstoffwechsel funktionstüchtig, kann das Blut wieder Säuren aufnehmen und in die Leber zum oxidativen Abbau leiten. Ein erhöhter Dickdarm-pH-Wert erhöht das Risiko für Dickdarmkrebs (Thornton, 1981), weil die Umwandlung der Gallensäuren zu kanzerogenen, sekundären Gallensäuren gefördert wird. Eine Absenkung des Dickdarm-pH-Wertes hat somit diverse positive Effekte.

Insgesamt fördern präbiotische Ballaststoffe eine gesunde Darmflora, säuern den Dickdarm durch die Bildung anti-entzündlicher kurzkettiger Fettsäuren wie Butyrat leicht an, fördern so die Ammoniak-Ausscheidung und entlasten den Leberstoffwechsel.

Nach dem Krebsarzt Dr. Dr. Seeger steigert die L-(+)-Milchsäure die Zellatmung deutlich. Laut Dr. W. Fryda soll Milchsäure das Blutplasma ansäuern und so die Voraussetzung schaffen, dass das übersäuerte Gewebe seine Säurelast wieder ins Blut abgeben kann. Der Ansatz von Dr. Fryda ist wohl richtig, jedoch dürfte der Wirkmechanismus komplexer sein.

Unter physiologischen Bedingungen dissoziieren 99 % der Milchsäure zu Laktat und H+-Ionen. Die Milchsäure gelangt in den Darm und verbessert dort die Ammoniak-Ausscheidung über den Stuhl (Leberentlastung). Zum Teil gelangt das Laktat auch ins Blut und wirkt dort als Signalmolekül (Brooks, 2009). Es übt einen „Trainingseffekt“ auf Erythrozyten und Gewebe aus. Unter regelmäßiger Milchsäurebelastung (durch die Ernährung oder durch Sport) werden verstärkt Monocarboxylattransporter (MCT) in der Erythrozytenmembran exprimiert. Die Erythrozyten können dadurch Milchsäure aus dem Plasma aufnehmen und zu Geweben transportieren, die Laktat verstoffwechseln (Herz, Gehirn). Durch den Abtransport erhöht sich der Laktatgradient zwischen Gewebe bzw. Muskel und Plasma, was einen erhöhten Protonenefflux aus dem Gewebe ermöglicht. Denn beim MCT-Transport handelt es sich um einen Symport von Laktat und Protonen. Der Trainingseffekt äußert sich durch eine verbesserte Protonenaufnahmefähigkeit und Pufferfähigkeit der Erythrozyten. Insbesondere bei Krebserkrankungen kann ein solchermaßen trainiertes System die Tumormilchsäure, welche den Tumor schützt und die Metastasierung vorantreibt, effektiver aus dem Gewebe entfernen und unschädlich machen. Das MCT-Transportsystem hat unter Belastung den größten Stellenwert bei der pH-Regulation, weil es seine Transportleistung deutlich steigern kann. Die MCTs bestimmen damit die reale Pufferkapazität eines Gewebes (Brooks, 2009).

Bewegung fördert Entsäuerung – trotz Azidose

Bekanntlich reduziert Sport sehr nachhaltig das Krebsrisiko und die Rezidivrate. Sicherlich spielen hier auch immunologische und psychische Faktoren eine wichtige Rolle, jedoch sind daneben die direkten Effekte auf Tumorzellen und Tumornische nicht zu unterschätzen. So sagt ein Tumormodell aus, dass eine permanente Azidose, die tumorbedingt und ernährungsbedingt auftreten kann, das Tumorwachstum nicht hemmt, jedoch dass eine vorübergehende Azidose durch Sport die maligne Entartung verlangsamt (Smallbone et al., 2010).

Sport bewirkt sowohl durch verstärkte Zellatmung als auch durch aerobe Glykolyse zunächst eine Azidose. Intensive Belastungen gehen zwangsläufig mit vertiefter und beschleunigter Atmung einher. Damit wird vermehrt Sauerstoff (O2) eingeatmet (Verbesserung der Oxygenierung) und Kohlendioxid (CO2) (und damit quasi Kohlensäure) abgeatmet, um einem weiteren Absinken des Blut-pH-Wertes entgegenzuwirken. Bewegung sorgt auf diese Weise für eine Basenflut im Gewebe und entsäuert letztlich effektiv die extrazelluläre Matrix, erhöht die Körpertemperatur, fördert die Durchblutung und damit den Stoffaustausch und die Ausleitung der Säuren aus der extrazellulären Matrix. Regelmäßige körperliche Bewegung erhöht die Funktion und die Anzahl der Mitochondrien. Hochleistungssport kann wiederum eine ungünstige chronische Azidose fördern, da die Pufferreserven überlastet werden.

3.8.7 Diät nach Max Gerson

Max B. Gerson war ein deutscher Mediziner, der seine schweren Migräneanfälle durch eine sehr kaliumreiche, natriumarme pflanzenbasierte Ernährung ausheilte und einen der ersten auf Ernährung basierenden Ansätze zur Krebstherapie entwickelte. Da Nervenzellen besonders sensibel auf Energiemangel und ein reduziertes Membranpotential (intrazellulärer Kaliummangel und erhöhtes Natrium und Calcium) reagieren, scheint der Ansatz, Migräne mit einer sehr kaliumreichen, natriumarmen Ernährung zu heilen, grundsätzlich sinnvoll.

Gersons Krebsdiät ist zwar in einigen Punkten zu Recht umstritten, besitzt aber einen inzwischen wissenschaftlich bestätigten Kern, durch den sich auch seine erstaunlichen Erfolge bei Krebspatienten erklären lassen (z. B.: Max Gerson (2010): Eine Krebstherapie – 50 Fälle). Gerson (1954) konnte mit seiner Therapie bei über 50 % der behandelten fortgeschrittenen Krebsfälle Erfolge verbuchen. Erst wenn die Funktion der Leber nicht mehr hergestellt werden konnte, bestand keine Aussicht mehr auf Erfolg (Gerson, 1978).

Max Gerson konnte durch seine „Migräne-Diät“ auch Hauttuberkulose heilen, was ihm die Aufmerksamkeit von Ferdinand Sauerbruch einbrachte, einem weltweit berühmten Thoraxchirurgen. Die Zusammenarbeit der beiden Mediziner ermöglichte es Gerson, in einer klinischen Studie an Patienten mit Hauttuberkulose 446 der 450 Patienten zu heilen und zusammen mit Sauerbruch zahlreiche Artikel zu veröffentlichen.

Auch Albert Schweitzer, Mediziner und Träger des Friedensnobelpreises, hielt große Stücke auf seinen lebenslangen Freund Max Gerson. Durch Anwendung der Gerson-Therapie konnte seine an Lungentuberkulose erkrankte Frau geheilt werden, und auch Schweitzer selbst heilte damit erfolgreich seine Diabeteserkrankung. Von Schweitzer stammt auch der Ausspruch: „Ich bin Leben, das leben will, inmitten von Leben, das leben will.“, was seine Ethik der Ehrfurcht vor dem Leben widerspiegelt.

Albert Schweitzer war in Gabun als Missionsarzt tätig. Die in Afrika steigende Häufigkeit von Krebs- und Nierenerkrankungen führte er auf den gestiegenen Salz- und den reduzierten Kaliumverzehr zurück, da die Afrikaner immer mehr Brot sowie tierische und mit Salz konservierte Lebensmittel zu sich nehmen, statt sich wie ursprünglich von viel Getreide (Hirse, Mais, Reis), Gemüse und Obst zu ernähren.

Die Grundzüge der Gerson-Diät basieren auf Salzverzicht, einer reichlichen Aufnahme von frischem, biologisch angebautem Gemüse, Obst, Kräutern, Vollkorn, zusätzlicher Kalium-Supplementierung sowie auf einer strikten Reduktion von Fett und tierischem Protein durch eine fettarme, pflanzliche Ernährung. Der Großteil der Lebensmittel wird als Rohkost aufgenommen. Dabei werden bis zu 7 - 10 kg Gemüse und Früchte täglich verzehrt – hauptsächlich als Säfte, von denen stündlich eine Portion getrunken wird. Dazu gibt es drei gekochte, pflanzliche Hauptmahlzeiten. Gerson setzte auch Kaffeeeinläufe zur Leberentlastung, Leinöl (das einzige Öl, das er empfahl) und Lugol’sche Jodlösung ein. Auf diese Weise haben Patienten ca. 20 g Kalium und praktisch kein Natrium zu sich genommen. Es versteht sich von selbst, dass nicht jeder Krebspatient für eine solch intensive Ernährungsintervention geeignet ist und die Durchführung einer solchen Diät mit Blutanalysen der Natrium-, Chlorid-, und Kaliumwerte gut überwacht werden muss.

Die zur Gerson-Therapie gehörende Verabreichung von roher Kalbsleber führte dazu, dass Krebspatienten durch Infektionen zu Tode kamen. Zudem wurde der übermäßige und nicht sachgemäße Einsatz von Kaffeeeinläufen mit schwerwiegenden Erkrankungen, wie z. B. Colitis, Störungen des Elektrolyt-Haushalts und sogar mit dem Tod in Verbindung gebracht. Diese Fälle standen zwar nicht direkt mit Gerson in Verbindung, zeigen aber, dass die Gerson-Therapie nicht ungefährlich ist und umsichtig eingesetzt werden muss.

Der wesentliche Punkt der Gerson-Diät ist die Herstellung eines für den Körper optimalen Natrium-Kalium-Verhältnisses. Gerson zufolge bewirkt die Ausleitung von Natrium und Giftstoffen sowie die Auffüllung der intrazellulären Kaliumspeicher die „Zelldifferenzierung“ und Wiederherstellung von „Spannung“ und „Oxidation“ und damit den Gesundungsprozess. Somit konnte durch die Gerson-Therapie im Körper ein optimales Natrium-Kalium-Verhältnis erzeugt und die Aktivität der Natrium-Kalium-Pumpe normalisiert werden – doch davon wusste man zu jener Zeit wissenschaftlich noch nichts.

Ein großer Teil der Lebensmittel werden bei Gerson als Rohkost verzehrt. Dies hat den Vorteil, dass noch große Mengen Kalium enthalten sind. Gerson (1934) hat jedoch von einer dauerhaften ausschließlichen Rohkosternährung abgeraten, sie sollte nur zeitlich beschränkt als Heilkost aufgenommen werden.

Die Gerson-Diät enthält große Mengen Obst, die als Saft eingenommen werden. Dadurch kommt es zu einer schnellen Anflutung von Glukose und Fruktose im Blut. Auch besteht beim reichlichen Konsum von Fruchtsäften das Risiko einer erhöhten Fuselalkoholbildung und einer damit einhergehenden Belastung von Leber und Darm. Eine Umstellung zu einer Ernährung auf Basis von Gemüse, chlorophyllreichen Pflanzen, Gräsern und Kräutern und nur ausgewählten, besonders polyphenolreichen Früchten ist bei einer Krebserkrankung sinnvoller als der reichliche Verzehr von süßen Säften. Grundsätzlich ist es besser, Obst nicht überwiegend als Saft zu verzehren, weil in der ganzen Frucht die Ballaststoffe enthalten bleiben und die Anflutung des fruchteigenen Zuckers im Blut viel langsamer erfolgt.

Eine bestehende Insulinresistenz bei Übergewicht wird durch die Kur nach Gerson abgebaut und das Gewicht reduziert. Einem starken Gewichtsverlust sollte rechtzeitig durch kaloriendichtere pflanzliche Nahrungsmittel entgegengewirkt werden.

Im Rahmen einer Kachexie, bei Untergewicht und für Personen mit verminderter renaler Kalium-Ausscheidung oder anderen ausgeprägten Störungen des Kalium- und Natrium-Haushalts ist die Gerson-Therapie kontraindiziert. Die intensive Ernährungstherapie sollte nur unter erfahrener fachkundiger Anleitung und unter regelmäßiger Kontrolle der Serum-Elektrolyte durchgeführt werden.

Gersons Ansatz wird durch zahlreiche Studien untermauert, die zeigen, dass ein erhöhtes Natrium-Kalium-Verhältnis mit einer erhöhten Malignität von Krebszellen einhergeht und dass hohe intrazelluläre Kaliumwerte mit reduzierten Krebsraten und hohe intrazelluläre Natriumwerte mit erhöhten Krebsraten assoziiert sind.

Bemerkenswerterweise wird die Anzahl vorhandener Natrium-Kalium-Pumpen durch Training, Schilddrüsenhormone, Insulin, Glucocorticoide, Kaliumüberladung oder Polyphenole nach oben bzw. durch Inaktivität, Kaliummangel, Hypoxie, Herzversagen, Schilddrüsenunterfunktion, Hungern, Diabetes, Alkoholismus oder Muskeldystrophie nach unten reguliert. Gerson hat also empirisch durch den Einsatz von Jodlösung (zur Förderung der Bildung von Schilddrüsenhormonen) und natriumarmer, sehr kaliumreicher sowie polyphenolreicher Ernährung nicht nur den Ausgleich der Natrium-Kalium-Balance angestrebt, sondern auch die Natrium-Kalium-Pumpe aktiviert. (Wirkungsvoller als Jodlösung dürfte der direkte Einsatz von Thyroxin sein.)

Über Gerson sagte Albert Schweitzer wohl mit Recht: „Ich sehe in ihm eines der bedeutendsten Genies in der Geschichte der Medizin. Viele seiner grundlegenden Ideen wurden übernommen, ohne dass sein Name damit in Verbindung gebracht wurde.“

4. Ernährung bei Prostatakrebs

Zwar liegt einer Prostatakrebs-Erkrankung eine genetische Disposition zugrunde, doch können wir doch durch unsere Ernährung und Lebensweise die Ausprägung unserer Gene positiv oder auch negativ beeinflussen. Dies zeigen z. B. klinische Studien der Arbeitsgruppe um Prof. Dean Ornish. (Sein Ansatz in der Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen ist wissenschaftlich so gut untermauert und wirkungsvoll, dass er von Medicare, der nicht gerade für Großzügigkeit bekannten öffentlichen US-Krankenversicherung, bezahlt wird.)

Dass die Ernährungsweise maßgeblich die Prostatakrebsmortalität beeinflusst, zeigt der Vergleich weltweiter Prostatakrebs-Sterberaten in Zusammenhang mit dem im jeweiligen Land über Jahrzehnte vorherrschenden Ernährungsmuster.

Weltweit korreliert das westliche Ernährungsmuster mit vielen Fleisch- und Milchprodukten sowie Zucker durchweg mit einer hohen Prostatakrebssterblichkeit, während das asiatische Ernährungsmuster auf Basis von Reis, Sojabohnen und Gemüse mit einer sehr niedrigen Mortalität einhergeht. Diese Überlebensvorteile der Asiaten verschwinden nach einer Migration in westliche Länder und der Übernahme eines westlichen Ernährungsmusters.

Große epidemiologische Studien zeigen, dass Vegetarier im Vergleich zu Fleischessern ein um 40 % vermindertes Risiko haben, an Krebs zu erkranken. Insbesondere rotes Fleisch hat aufgrund verschiedener Inhaltsstoffe nachteilige Wirkungen auf unsere Gesundheit. So enthält es zum einen keine Ballaststoffe und andere Schutzfaktoren, dafür aber tierisches Protein, gesättigte Fettsäuren, entzündungsfördernde Arachidonsäure und prooxidative Spurenelemente wie Eisen und Kupfer. In verarbeitetem Zustand hat es zudem einen hohen Salzgehalt. Zum anderen entstehen bei der Zubereitung von Fleisch, insbesondere beim Braten, krebserregende Verbindungen wie heterozyklische Amine und polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe (PAKs) sowie AGEs. Nitrosamine und andere Nitrosoverbindungen, die Genmutationen fördern, entstehen auch ohne Braten nach dem Verzehr im Magen-Darm-Trakt.

Auch Milch stellt einen Risikofaktor für die Entwicklung von Prostatakrebs dar, denn ein hoher Verzehr von Milchprodukten führt u. a. zu erhöhten Blutspiegeln des Wachstumsfaktors IGF-1 und zu einer hohen Calciumaufnahme. Nicht nur die EPIC-Studie belegte, dass ein hoher Verzehr von Milchprotein und Calcium aus Milchprodukten und hohe Serumkonzentrationen an IGF-1 mit einem deutlich erhöhten Prostatakrebsrisiko einhergehen.

Vor allem die Kombination von tierischem Protein mit schnell im Blut anflutenden Kohlenhydraten wie Zucker und Weißmehl führt zu hohen Insulinausschüttungen, während gesättigte Fettsäuren eine Leberverfettung und Insulinresistenz fördern. Durch die Verfettung der Eingeweide und Leber entstehen Stoffwechselstörungen, die zu chronisch erhöhten Blutzucker-, Cholesterin-, Hormon-, Blutfett- und Aminosäurekonzentrationen, chronisch erhöhtem Insulin und IGF-1 und damit einer insgesamt proentzündlichen und tumorfördernden Stoffwechsellage führen.

Die Ergebnisse der Studien zu Fisch, Fischöl und Prostatakrebs sind widersprüchlich und erlauben keine klare Schlussfolgerung. Entscheidende Punkte für diese Widersprüchlichkeit sind die individuell unterschiedliche Stoffwechsellage, das gesamte Ernährungsmuster sowie die Zubereitung. Omega-3-Fettsäuren können zu erhöhten Serumkonzentrationen dieser Fettsäuren, einer Reduktion der antioxidativen Kapazität und einer vermehrten Oxidation der empfindlichen Omega-3-Fettsäuren selbst führen. Daher sind Kurzzeitstudien meist erfolgreich, während Langzeitergebnisse eher enttäuschen. Im Blutkreislauf unter Anwesenheit von Hämoglobin, Eisen, Kupfer und freien Radikalen bei Überernährung, Übergewicht und Rauchen sind die empfindlichen Fettsäuren im besonderen Maße der Oxidation ausgesetzt. Unser Körper braucht zwar Omega-3-Fettsäuren, doch wenn die körpereigenen Antioxidantienpools erschöpft sind und Omega-3-Fettsäuren oxidieren oder sie falsch zubereitet werden (Räuchern, Braten, Grillen, langes Erhitzen), verlieren sie nicht nur ihren Nutzen, sondern werden stattdessen gesundheitsschädlich. Omega-3-Fettsäuren wirken vor allem im Rahmen einer sehr fettarmen Ernährung antientzündlich, weil die gleichzeitige Aufnahme von proentzündlichen Fettsäuren wie Arachidonsäure oder Omega-6-Fettsäuren antagonistisch wirkt. Auch die reichliche Aufnahme gesättigter Fettsäuren (Hauptquelle Milch- und Fleischerzeugnisse) fördert die Entstehung des Prostatakrebses.

4.1 Was ergeben klinische Studien zur Veränderung der Ernährungs- und Lebensweise?

Prostatakrebs-Patienten haben häufig einen starken Willen, ihren Gesundheitszustand aktiv durch Veränderungen ihrer Lebens- und Ernährungsweise zu verbessern. Darin liegt eine große Chance, nicht nur das Prostatakrebs-spezifische Leben deutlich zu verlängern, sondern die Lebensdauer und vor allem auch die Lebensqualität insgesamt zu erhöhen. Dieser Wille, selbst Verantwortung für die eigene Gesundheit zu übernehmen, ist vielleicht der wichtigste Faktor für ein langes Leben. Gesunde Ernährung und Lebensweise nicht als Last, sondern aus Freude am Leben. Das Gefühl der Selbständigkeit, Selbstverantwortung und eigenen Einflussmöglichkeit ist in sich ein wichtiger präventiver und wohl auch kurativer psychologischer Faktor, worauf auch die Arbeiten von Roland Grossarth-Maticek (Autonomietraining; Grossarth-Maticek, 2002) und Aaron Antonovsky (Salutogenese) hinweisen.

Ist die Entwicklung eines Prostatakarzinoms das Ergebnis von Genetik, Schicksal oder vor allem eines lebenslangen Ernährungsmusters? Gewiss kann einer Erkrankung eine genetische Disposition zugrunde liegen, doch über 70 % liegen in unserer Hand. Zwar verdoppelt die familiäre Vorbelastung für ein Prostatakarzinom in etwa das Erkrankungsrisiko, doch die Expression unserer Gene kann durch unsere Ernährung und Lebensweise positiv oder auch negativ verändert werden. Forscher um Dean Ornish von der University of California hatten in der viel beachteten GEMINAL-Pilotstudie (Ornish et al., 2008a) 30 Männer mit Prostatakrebs rekrutiert. Diese mussten ihren Lebensstil radikal umstellen: Sie ernährten sich gesund, sehr fettarm und rein pflanzlich, nahmen Nahrungsergänzungsmittel, gingen 6 Tage pro Woche mindestens 30 Minuten spazieren, nahmen an Stress-Management-Kursen (Yoga, Atemübungen, Meditation, Visualisierungsübungen, progressive Muskelentspannung) und einmal in der Woche an einer gemeinsamen Gruppensitzung teil. Nur 10 % der täglichen Energiezufuhr wurden über Fett aufgenommen, täglich wurde Tofu und Soja verzehrt.

Die Mediziner entnahmen den Probanden sowohl vor als auch drei Monate nach dieser Intervention Biopsien der Prostata. In diesen konnten die Forscher Veränderungen der Expression für mehrere hundert Gene nachweisen. Für die Tumorbildung wichtige Gene waren herunterreguliert, dagegen waren krebsbekämpfende Gene aktiver als vor der Lebensstilumstellung.

Dass diese Auswirkungen auch von prognostischer Relevanz sind, zeigte eine weitere Studie von Ornish, in der sich durch die gleiche Lebensstilintervention die Ergebnisse der aktiven Überwachung (active surveillance) deutlich verbessern ließen. Das Fortschreiten des Prostatakarzinoms zu einer notwendigen invasiven Therapie konnte durch die oben beschriebenen Maßnahmen um mindestens zwei Jahre verzögert werden (Frattaroli et al., 2008). Nach zwei Jahren mussten sich nur 5 % der Ornish-Gruppe einer invasiven Therapie unterziehen, während in der Kontrollgruppe das Fortschreiten der Erkrankung 27 % der Patienten zu einer invasiven Therapie zwang.

Zudem untersuchte Ornish in einer Pilotstudie, ob Lebensstilfaktoren, die Krebs und Herz-Kreislauf-Erkrankungen fördern, auch die Telomerasefunktion beeinträchtigen: Patienten mit Prostatakrebs, die an einer umfassenden Lebensstilintervention nach Ornish teilnahmen, wiesen eine deutliche Steigerung der Telomeraseaktivität und folglich eine hohe Telomer-Erhaltungskapazität in humanen Zellen des Immunsystems auf (Ornish et al., 2008b). Bei der Anschluss-Studie waren die Telomere in der Versuchsgruppe nach 5 Jahren sogar verlängert, in der Kontrollgruppe dagegen signifikant verkürzt. Je besser die Lebensstilveränderung eingehalten wurde, desto stärker war der positive Effekt (Ornish et al., 2013).

Ornish betont die Bedeutung der Gruppensitzungen. Als er das System 1977 einführte, ging es zunächst darum, die Compliance in Sachen Ernährung und Lebensstil durch die Gruppensitzungen zu verbessern. Doch bald zeigte sich, dass die Gruppensitzungen eine viel wichtigere Rolle spielten. Ornish (2001): „Warum zeigt die Unterstützung durch eine Gruppe […] so viel Wirkung? Sie bietet Menschen einen sicheren Ort, ihre emotionalen Verteidigungsmechanismen und Barrieren bewusst aufzugeben, um ihre Gefühle auszudrücken und ihr Herz zu öffnen. Wenn Menschen einander ihr Herz öffnen, kommt es oft zur Heilung. Eine unterstützende Gruppe hilft, Isolation, Entfremdung und Einsamkeit zu heilen. […] Uns geht es darum, eine wohlmeinende Gemeinschaft von Menschen zu schaffen, die sich verpflichten, Einsamkeit und Isolation zu heilen.“ Es geht also letztlich um Liebe und Empathie und das Bewältigen der Ängste, die bei Männern sich meist unbewusst verbergen und nicht ausgedrückt werden, was sie wahrscheinlich sogar belastender macht.

In einer kleinen Studie aßen 14 Patienten mit rezidivierendem Prostatakrebs über 6 Monate eine fettarme, pflanzliche Ernährung und praktizierten Stressmanagement. Vier von zehn auswertbaren Patienten wiesen ein absolutes Absinken des PSA-Wertes auf, neun von zehn erreichten eine deutliche Verlängerung der PSA-Verdopplungszeit – im Median von 11,8 Monaten auf 112,3 Monate (Saxe et al., 2006). Die Studie bestätigte die Ergebnisse einer früheren Studie der gleichen Forschungsgruppe (Saxe et al., 2001).

Diese Lebensstilinterventionen hatten auch wichtige positive „Nebenwirkungen“:

1 Die Lebensqualität der Studienteilnehmer stieg deutlich im Vergleich zu der Kontrollgruppe.

2 Es zeigten sich ausgesprochen positive Effekte auf das Herz-Kreislauf-System, wie z. B. 90 %-ige Reduktion von Angina Pectoris-Anfällen und Rückgang der Stenosen in Herzkranzgefäßen bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit (Ornish et al., 1998).

Im Jahr 2002 wurde durch Forscher an der University of California in Los Angeles gezeigt, wie wirkungsvoll Ernährung und Bewegung für unsere Gesundheit sind. In einer Studie untersuchten sie Blutproben von acht Männern, die über mehrere Jahre hinweg eine fettarme Ernährung und regelmäßige Bewegung praktizierten, wie auch von übergewichtigen Männern, die dies nicht taten. Das Serum der Männer wurde einer standardisierten Zelllinie zugesetzt. Das Serum derjenigen Männer, die dem Ernährungs- und Bewegungsprogramm folgten, reduzierte das Wachstum der Krebszellen um 49 % im Vergleich zum Kontrollserum der übergewichtigen Männer. Der Grund für diese Effekte liegt zum Teil in den unterschiedlichen Testosteron-, Östrogen- und Insulinspiegeln der untersuchten Seren, aber auch andere, noch unbekannte Faktoren im Blut zeigten hier ihre Wirkung (Tymchuk et al., 2002).

Wie schnell diese Effekte eintreten, zeigt eine andere Studie der gleichen Forschungsgruppe: Das Serum von 13 übergewichtigen Männern zeigte bereits innerhalb von 11 Tagen nach Beginn einer fettarmen Ernährungsweise und einem Trainingsprogramm eine Krebshemmende Wirkung (Tymchuk et al., 2001). Durch das nach dieser Intervention entnommene Serum jedes Probanden wurde im Vergleich zum jeweiligen Serum vor der Intervention das Wachstum von Prostatakrebszellen in Kultur um durchschnittlich 30 % reduziert. Noch wirkungsvoller war das Serum der Männer, die diesem Programm länger folgten.

Eine andere Studie ergab (Liz et al., 2008), dass eine sehr fettarme, ballaststoffreiche Ernährung, die täglich mit 40 g Sojaprotein unterstützt wurde, nicht nur gut von den PCa-Patienten angenommen wurde, sondern auch zu einer Reduktion zirkulierender Hormone oder Wachstumsfaktoren wie IGF-1 führte, die das Prostatakrebswachstum stimulieren.

In einer Studie mit 47 Männern, die nach erfolgloser Primärtherapie ein PSA-Rezidiv hatten, wurde die Wirkung einer Intervention untersucht, die eine intensive, pflanzenbetonte Ernährungsumstellung, körperliche Bewegung und Meditation umfasste (Hébert et al., 2012). Bei 56 % der Männer, die ihren Obstkonsum steigerten, stieg der PSA-Wert nicht an. Dies war hingegen nur bei 29 % der Männer der Fall, die ihren Obstkonsum nicht steigerten. Im Rahmen der Intervention zeigten mehrere Lebensstilparameter positive Gesundheitseffekte. Bei Männern mit rezidivierender Erkrankung war sowohl der erhöhte Verzehr von Obst als auch die Reduktion gesättigter Fettsäuren (Hauptquelle Milchprodukte und Fleisch) damit assoziiert, dass sich der PSA-Wert nicht mehr änderte (Hébert et al., 2012).

Die aktuelle Studienlage weist insgesamt auf die hohe Bedeutung einer pflanzenreichen Kost und bestimmter Pflanzenstoffe in Bezug auf die Prävention, das Fortschreiten und das Überleben bei Prostatakrebs hin (Berkow et al., 2007). Es gilt auch als wissenschaftlich gesichert, dass regelmäßige Bewegung sowie Normalgewicht das Risiko eines Prostatakarzinoms deutlich senken.

Eine Reihe von Studien zeigt auch bezüglich der gutartigen Prostatahyperplasie, dass sich eine Ernährung, die arm an tierischen Produkten, pflanzlichen Ölen und Energie sowie reich an Sojaprodukten ist, günstig auswirkt (Araki et al., 1983; Denis et al., 1999; Gaynor, 2003; Lagiou et al., 1999; Suzuki et al., 2002).

Der im 7. Kapitel (ab Seite 201) beschriebene Ernährungsplan berücksichtigt alle bisherigen Erkenntnisse zur Ernährungstherapie von Prostatakrebs. Insbesondere übergewichtigen Prostatakrebspatienten kann er zudem helfen, ihr Gewicht auf eine nachhaltige und gesunde Weise zu normalisieren.

4.2 Ernährung auf Basis von Fleisch, Milch und Zucker: bis zu 27-mal höhere Prostatakrebssterblichkeit

Die Ernährungsweise beeinflusst maßgeblich die Prostatakrebsmortalität

Der Vergleich weltweiter Prostatakrebs-Sterberaten mit dem im jeweiligen Land über Jahrzehnte vorherrschenden Ernährungsmuster liefert sehr interessante Rückschlüsse. Die Schweiz, Schweden und Norwegen waren jahrzehntelang führend im Konsum von Milchprodukten, Fleisch und Zucker. Im Jahr 2000 war die altersstandardisierte Prostatakrebssterblichkeit mit 27 Todesfällen pro 100.000 Männer in allen drei europäischen Ländern 27-mal höher als in China (1 pro 100.000), 19-mal höher als in Vietnam (1,4 pro 100.000), 13,5-mal höher als in Südkorea (2 pro 100.000), 10-mal höher als in Thailand (2,65 pro 100.000) und immerhin noch 5-mal höher als in Japan (5,47 pro 100.000) (s. Abb. 10; Ferlay et al., 2000).


Abb. 10: Altersstandardisierte Prostatakrebssterblichkeit nach WHO-Daten (Ferlay et al., 2000)

Die Überlebensvorteile der Asiaten verschwinden nach einer Migration in westliche Länder und der Übernahme eines westlichen Ernährungsmusters. Chinesen und Japaner in den USA wiesen in den 1980er Jahren, also vor der Einführung des PSA-Tests als möglicher Störfaktor, eine wesentlich höhere Prostatakrebsinzidenz auf als ihre Landsleute im Heimatland (Muir et al., 1991). Auch in Asien selbst ist durch die zunehmende Verwestlichung bereits eine starke Zunahme der altersstandardisierten Prostatakrebssterblichkeit festzustellen. Die

Zunahme ist umso größer, je früher und intensiver die Verwestlichung einsetzte, was sich an den Zahlen Japans und der Philippinen zeigt. Die besonders stark verwestlichten Philippinen lagen im Jahr 2000 mit einer Sterblichkeitsrate von 11/​100.000 nicht mehr weit entfernt von den USA und Deutschland mit jeweils 18/​100.000 (Ferlay et al., 2000). Die altersstandardisierten Prostatakrebsraten sind in den westlichen Ländern rückläufig (von 2000 bis 2008), während sie in Asien steigen. Den Rückgang der Prostatakrebsmortalität in den letzten zehn Jahren in den westlichen Ländern verursachen wahrscheinlich insbesondere verbesserte Therapien und eine verbesserte Früherkennung durch den PSA-Test (Collin et al., 2008; Etzioni et al., 2008). Für den Anstieg in Asien wird die allgemeine Verwestlichung der Länder verantwortlich gemacht, insbesondere der stark steigende Konsum von tierischen Fetten und Proteinen, die Zunahme von Übergewicht und die abnehmende körperliche Aktivität (Baade et al., 2009).

Dieses Kapitel soll die These untermauern, dass die lebenslange Ernährungs- und Lebensweise die maßgeblichen Faktoren bei der Entwicklung des Prostatakarzinoms sind. Entscheidend ist hierbei nicht nur, was Prostatakrebskranke die letzten Jahre vor ihrer Erkrankung gegessen haben, sondern vielmehr ihr lebenslang praktiziertes Ernährungsmuster, das zur Entwicklung des Karzinoms beigetragen hat.

Weltweit korreliert das westliche Ernährungsmuster mit vielen Fleisch- und Milchprodukten sowie viel Zucker durchweg mit einer hohen Prostatakrebsmortalität, während das asiatische Ernährungsmuster auf Basis von Reis, Sojabohnen und Gemüse mit einer sehr niedrigen Mortalität einhergeht (s. Tab. 3, Seite 77).

Traditionelle Ernährung in Okinawa

Die Ernährungsweise in asiatischen Ländern war ursprünglich sehr arm an tierischem Protein aus Milch und Fleisch. Die Bewohner von Okinawa stellten lange Zeit die langlebigste Population der Welt dar. Traditionell (1949) verzehrten sie pro Tag 15 g Fisch, nur 3 g Fleisch und so gut wie keine Milchprodukte (Willcox et al., 2007). Dementsprechend lag der Wert für die Proteinaufnahme aus tierischen Lebensmitteln bei lediglich 3,3 g pro Tag, die Proteinzufuhr aus pflanzlichen Lebensmitteln betrug dagegen 35,7 g. Das pflanzliche Protein stammte zu einem großen Teil aus Sojabohnen, die große Mengen an Isoflavonen enthalten. Isoflavone tragen aufgrund ihrer phytoöstrogenen Wirkung zum Schutz vor Prostatakrebs und Brustkrebs bei. Dennoch kann dies alleine die extrem niedrige Krebsrate nicht erklären. Wesentliche Merkmale der Okinawa-Ernährung waren immer auch reichlich Gemüse, Süßkartoffeln (Carotinoide), Tofu (Isoflavone), Kräuter, Gewürze (z. B. Kurkuma mit Curcumin) und Grüntee (Polyphenole wie z. B. Catechine) sowie insgesamt eine Ernährung mit einer relativ geringen Gesamtenergieaufnahme (Kalorienrestriktion), hoher Vitalstoff- und niedriger Kaloriendichte (Willcox et al., 2007). Mitte der 1990er Jahre war die absolute, nicht altersstandardisierte Prostatakrebsmortalität für Japaner (8/​100.000) übrigens doppelt so hoch wie für die Männer auf Okinawa (4/​100.000), obwohl diese älter wurden (Japan Ministry of Health and Welfare 1996, www.okicent.org). Okinawa liegt geografisch näher bei China und Taiwan als bei Japan – und dies gilt auch kulturell. Erst 1872 fiel es politisch Japan zu.

Traditionelle Ernährung in China

Auch in China wurden traditionell wenig Fisch und Fleisch sowie praktisch keine Milchprodukte konsumiert. Der Verzehr von Fleisch ist jedoch in den letzten zwei Jahrzehnten drastisch um mehr als das 14-Fache angestiegen, beträgt aber immer noch nur etwa die Hälfte des westlichen Niveaus (Brown, 2009). Nach wie vor werden wenig Milchprodukte verzehrt, auch wenn der Trend neuerdings stark steigend ist. Der Fischkonsum hat sich seit den 1990er Jahren in etwa vervierfacht. Allem Anschein nach folgt China mit einigen Jahrzehnten Verzögerung dem Beispiel Japans, dessen Verwestlichung in den 1960er Jahren begann und dessen Prostatakrebsmortalität im Jahr 2008 altersstandardisiert um 150 % höher lag als in China, Vietnam oder Thailand (Ferlay et al., 2010). Allerdings erfolgt die Verwestlichung Chinas schneller und intensiver als in Japan, was sich bereits in rapide steigenden Zahlen für Übergewicht, Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen äußert. Die altersstandardisierte Prostatakrebsmortalität ist in China seit 2000 bereits um 80 % gestiegen (Ferlay et al., 2000 und 2010).

Traditionelle Ernährung in Japan

The Cambridge World History of Food (2000) berichtet, dass Japan auf eine sehr alte Ernährungskultur ohne Fleisch- und Milchprodukte zurückblickt. Von 675 n. Chr. bis in das 15. Jahrhundert war das Essen von Säugetieren weitestgehend staatlich verboten – man nahm die Gewaltlosigkeit der buddhistischen Lehre ernst. Daher gab es auch keine Tierzucht. Milchprodukte konnten sich auch danach nie in Japan, China oder Korea etablieren, da die Laktoseintoleranz in diesen Ländern weit verbreitet ist. Die Betonung der japanischen Küche lag darauf, den natürlichen Geschmack der Lebensmittel zu bewahren. Frischkost galt als Devise, auch Fisch wurde häufig roh verzehrt. Insgesamt basierte die japanische Ernährung auf fettarmer, pflanzlicher Kost mit Fischbeigabe. Dies hat sich im Zuge der Verwestlichung Japans seit dem 2. Weltkrieg zunehmend verändert, auch wenn besonders die älteren Japaner noch an ihren alten Ernährungsmustern festhalten, viel Wert auf eine schlanke Linie legen und besonders lange leben.

In den 1990er Jahren unterschied sich die Inzidenz von Prostatakrebs in den USA von der in Japan noch um einen Faktor von 10: In den USA lag das Auftreten jährlich bei etwa 120 (Weiße) bzw. bei fast 200 (Schwarze) pro 100.000 Einwohnern, in Japan nur bei etwa 12 (z. B. Matsuda und Saika, 2007).

Seit langem bekannt ist das Phänomen der verwestlichten Japaner: Wenn Japaner nach Kalifornien ziehen und „amerikanisiert“ werden, steigt ihr Prostatakrebsrisiko deutlich und nähert sich dem US-amerikanischen Niveau an (Kalifornisches Krebsregister 2002; www.ccrcal.org). Inzwischen hat auch die Verwestlichung im Land die zu erwartenden Ergebnisse erzielt. Nicht nur die Inzidenz hat sich mittlerweile (2008) mit 23/​100.000 fast verdoppelt und ist damit „nur noch“ 73 % niedriger als in den USA (84/​100.000) (Ferlay et al., 2010), auch die Mortalität ist stark angestiegen. Was ist geschehen?

Grüntee, Soja und Natto (traditionelle japanische Speise aus mit Bacillus subtilis fermentierten Sojabohnen, sehr reich an Vitamin K2) sind fundamentale Bestandteile der japanischen Ernährung. Neben hochwertigem pflanzlichem Protein, Ballaststoffen und B-Vitaminen enthält Soja auch reichlich Soja-Isoflavone, insbesondere auch aus fermentiertem Soja (Miso), in dem die Soja-Isoflavone bereits in ihrer bioaktiven Form vorliegen. Japan fällt unter den asiatischen Ländern durch seinen seit jeher relativ hohen Fischkonsum auf (Willcox et al., 2007), der sich seit 1950 um das 2,5-Fache erhöht hat. Nach dem Ende des zweiten Weltkrieges konnte außerdem ein steigender Konsum an Milch (20-fach), Fleisch (9-fach) und Eiern (7-fach) verzeichnet werden (Ganmaa et al., 2003). Die Prostatakrebsmortalität stieg in diesem Zeitraum dramatisch an (s. Abb. 11; Suzuki, 2009).


Abb. 11: Prostatakrebsmortalität in Japan (Suzuki, 2009)

Dennoch ist die Prostatakrebsmortalität immer noch deutlich niedriger als in Europa, Südamerika und den USA. Die alten Generationen der Japaner haben sich viele Jahre traditionell ernährt und profitieren noch immer davon, weshalb die alten Japaner weltweit die zweithöchste Lebenserwartung erreichen (Willcox et al., 2012) und damit direkt hinter den vegetarisch lebenden Adventisten in den USA rangieren. Nach wie vor ist der Konsum von Milchprodukten und Fleisch im Vergleich zu anderen Industrienationen deutlich geringer.

Seit etwa 20 Jahren findet in Japan ein Umdenken statt. Der American Way of Life verliert an Popularität, eine gesunde Lebensweise rückt ins Zentrum. Schlank- und Gesundsein sind zentrale gesellschaftliche Werte, die auch einen hohen sozialen Druck ausüben. Ein wichtiges Element: Die verzehrten Portionen sind viel kleiner als in Europa und den USA. Dieser Bewusstseinswandel drückt sich auch in der weltweit höchsten Lebenserwartung (im Ländervergleich), den meisten gesunden Lebensjahren und einem Rückgang der Sterblichkeitsraten aufgrund diverser Krebsarten aus (Katanoda et al., 2013).

EPIC-Studie und Ernährung in Europa: reich an tierischem Protein und Fett

Die europäische EPIC-Studie (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition), eine multizentrische Studie in zehn europäischen Ländern mit über 500.000 Teilnehmern, die den Zusammenhang von Ernährung und Krebs untersucht, liefert auf den ersten Blick keine herausragenden Ergebnisse bezüglich der ernährungsbedingten Ursachen von Prostatakrebs. Eine genauere Analyse der Daten zeigt allerdings den möglichen Grund: Die Männer in Europa ernähren sich inzwischen alle relativ ähnlich ungesund. Obwohl der Konsum von Fisch, Fleisch und Milch jeweils stark variiert, kann man am Konsum tierischen Proteins erkennen, dass tierische Lebensmittel die Hauptproteinlieferanten waren: Im Schnitt kamen 32 % des Proteins aus Fleisch, 9 % aus Käse und 7 % aus Milch. Getreide lieferte 18 % der Proteinzufuhr. Selbst das niedrigste Quintil (das Fünftel der Bevölkerung, welches am wenigsten aufnimmt) liegt noch bei durchschnittlich 47 g tierischem Protein pro Tag. Das höchste Quintil hält sich bei 80 g pro Tag (Allen et al., 2008). Verglichen mit China essen die Europäer somit 4- bis 11-mal so viel tierisches Eiweiß in Form von Fleisch, Wurst, Käse, Milch, Eiern und Fisch. Und die europäischen Männer mit dem geringsten Verzehr an tierischem Eiweiß nehmen sogar immer noch mehr als 14-mal so viel davon zu sich als die Bewohner Okinawas. Interessant ist hierbei, dass die deutsche Ernährung im 18. Jahrhundert (Lemnitzer, 1977) in Bezug auf die Makronährstoffe noch der traditionellen Ernährung von Okinawa ähnelte.

Der EPIC-Studie zufolge steigert ein hoher Verzehr von Milchprotein das Prostatakrebsrisiko um 22 % (Allen et al., 2008). Ursachen hierfür sind u. a. erstens die damit verbundene hohe Aufnahme von Calcium, das laut World Cancer Research Fund und American Institute for Cancer Research (WCRF, 2007) „wahrscheinlich“ das Prostatakrebsrisiko erhöht, zweitens die in der Milch enthaltenen insulinähnlichen Wachstumsfaktoren wie IGF-1 und drittens die besondere Wirkung des Milchproteins, die IGF-1-Serumspiegel beim Menschen zusätzlich zu erhöhen (Norat et al., 2007; Miura et al., 2007; Parrella et al., 2013). Vor allem tierische Lebensmittel sind reich an Aminosäuren, die erhöhte IGF-1-Serumspiegel verursachen können (Allen et al., 2002; Clemmons et al., 1985). Eine Reduktion der Proteinaufnahme (Smith et al., 1995) und eine rein pflanzliche Ernährungsweise (Allen et al., 2000 und 2002) haben dagegen niedrigere IGF-1-Spiegel zur Folge. Die heutige Kuhmilch liefert aber auch beachtliche Mengen an Östrogenen und Progesteron, die in der Promotion von Prostatakrebs eine wichtige Rolle spielen (Ganmaa et al., 2002). Insbesondere die Kombination von Kohlenhydraten wie Zucker oder Weißmehl, die einen hohen glykämischen Index haben, mit tierischen Proteinträgern wie Milch oder Fleisch führen zu einer sehr hohen Insulinausschüttung (Bao et al., 2011). Gleichzeitig können die in tierischen Lebensmitteln enthaltenen gesättigten Fettsäuren eine Insulinresistenz fördern. Da die krebsfördernden Auswirkungen einer chronischen Hyperinsulinämie bekannt sind, dürfte vor allem die lebenslange Wirkung dieser Lebensmittel in Kombination mit Bewegungsmangel den Stoffwechsel und den Hormonhaushalt nachhaltig verändern und in der Synergie ein bisher kaum untersuchtes kanzerogenes Potential darstellen.

Auffallend ist in Europa der starke Anstieg des Fleischkonsums in den Mittelmeerländern, wie z. B. Spanien, Portugal und Griechenland, wo sich der Fleischkonsum seit 1961 etwa verfünffacht hat (Brown, 2009). Von der mediterranen Ernährungsweise ist nicht mehr viel übrig geblieben, was sich auch in der Prostatakrebsmortalität widerspiegelt (Ferlay et al., 2010). Da scheint auch das viele Sonnenlicht mit der damit einhergehenden höheren Vitamin-D-Synthese nicht mehr ausreichend protektiv zu wirken (s. Kapitel 7.6.1, ab Seite 246).

Da nach den vorliegenden Erkenntnissen Fleisch, Wurst und Milchprodukte die Entwicklung von Prostatakrebs ähnlich fördern, überrascht das Ergebnis der EPIC-Studie nicht. Es erklärt vielmehr, warum deutlich protektive Effekte nur dann zu erwarten sind, wenn man grundsätzlich sein Ernährungsmuster ändert und sich überwiegend pflanzlich ernährt, statt einfach nur Wurst oder Fleisch mit Käse, Joghurt und Milch zu ersetzen. Insbesondere Joghurt korrelierte in der EPIC-Studie mit einem erhöhten Prostatakrebsrisiko (Allen et al., 2008). Wie wirkungsvoll die Verwendung von Sojadrink als Kuhmilch-Alternative ist, zeigt eine Studie von Jacobsen et al. (1998): Männer mit einem hohen Konsum an Sojadrink senkten ihr Risiko für Prostatakrebs um 70 %.

Schweden steht mit seinem hohen Fischkonsum stellvertretend für die skandinavischen Länder (NOAA, 2011). Die Zahlen der Prostatakrebsmortalität in Schweden (20/​100.000), Norwegen (19/​100.000) und Island (18/​100.000) (Ferlay et al., 2010) zeigen, dass der hohe Fischkonsum in diesen Ländern darauf jedoch keine vorteilhaften Auswirkungen hat. Auch in Asien stieg mit der Zunahme des Fischkonsums die Prostatakrebsmortalität. Der Fischkonsum ist daher nicht die Ursache für die niedrigere Mortalität in Japan und den anderen asiatischen Ländern, wie manchmal behauptet wird. Drei sehr große Studien (Prostate Cancer Prevention Trial: Brasky et al., 2011; SELECT-Studie: Brasky et al., 2013; EPIC-Studie: Crowe et al., 2008a) zur Korrelation von DHA- und EPA-Serumwerten mit Prostatakrebs zeigten übereinstimmend eine starke Risikoerhöhung durch hohe DHA- und EPA-Serumwerte, nicht die allgemein erwartete Senkung (DHA: Docosahexaensäure, EPA: Eicosapentaensäure; Omega-3-Fettsäuren aus Fisch).

Ernährung in Uruguay: seit Jahrzehnten besonders viel Fleisch und Milch

Epidemiologisch bietet sich aktuell insbesondere ein Vergleich der asiatischen Länder mit Uruguay an. Die Lebenserwartung ist ähnlich hoch, wodurch die Altersstandardisierung als möglicher Unsicherheitsfaktor entfällt. Der Zusammenhang der Mortalitätsraten mit der Ernährung zeigt sich insbesondere, wenn man die vielen Millionen aktiver Greise in China und die langlebigen Menschen in Okinawa mit den Männern in Uruguay vergleicht.

Uruguay gilt aufgrund seines seit vielen Jahrzehnten bestehenden, relativ stabilen Wohlstands als die Schweiz Südamerikas. Die Einwohner von Uruguay haben sich zeitlebens konträr zu den Asiaten ernährt. Das südamerikanische Land pflegt seit vielen Jahrzehnten einen extrem hohen Konsum von rotem Fleisch (Instituto Nacional de Carnes, 2011) und von Milchprodukten (MercoPress, 2011).

Nach WHO-Zahlen von 2008 sterben Männer in Uruguay 13-mal häufiger an Prostatakrebs als Chinesen, Thailänder und Vietnamesen (s. Tab. 3, Seite 77; Ferlay et al., 2010). Auch die Qualität des Rindfleisches ändert daran nichts, denn in Uruguay wird vorwiegend Fleisch von Weiderindern verzehrt, dessen Qualität sogar in der New York Times in einem ausführlichen Artikel gerühmt wurde (The New York Times, 2009). Eine hohe Zufuhr der Omega-3-Fettsäure alpha-Linolensäure (ALA), die in Uruguay vor allem auch durch den Verzehr von Weiderind aufgenommen wird, wirkt hier nicht günstig, sondern erhöht das Prostatakrebsrisiko um den Faktor 3,91 (De Stéfani et al., 2000). Dass die alpha-Linolensäure und auch die langkettigen Omega-3-Fettsäuren aus Fisch bei Prostatakrebs eine ambivalente Rolle spielen, zeigt sich in zahlreichen Studien und dürfte insbesondere mit der Oxidationsempfindlichkeit der mehrfach ungesättigten Fettsäuren zu tun haben. Eine schonende Verarbeitungs- und Zubereitungsweise ist dabei besonders wichtig. In der Health Professionals Study der Harvard Universität erhöhte der reichliche Verzehr von rotem Fleisch das Risiko für ein metastasierendes Prostatakarzinom um 60 %, tierische Fette um 63 % und Milchprodukte um 40 % (Michaud et al., 2001). Sicherlich spielen hierbei auch die klassischen Kanzerogene wie heterozyklische Amine und polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe eine Rolle, die beim Braten, Schmoren oder Grillen von Fleisch auftreten (Giovannucci et al., 1993).

Das lebenslange Ernährungsmuster der Uruguayaner dürfte eine wesentliche Ursache für die sehr hohe Mortalität durch Prostatakrebs, Brustkrebs und Darmkrebs sein, die das Land trotz seines optimalen Klimas und seines gut ausgebauten Sozial- und Gesundheitssystems aufweist. Frauen in Uruguay (24,3/​100.000) versterben mehr als 4-mal so häufig an Brustkrebs wie Chinesinnen (5,7/​100.000). Die Dickdarmkrebsmortalität beider Geschlechter ist immerhin noch 2,3-mal so hoch wie in China (16,2 vs. 6,9/​100.000) (Ferlay et al., 2010). Auch Migrationsstudien zeigen: Wer von Ländern mit niedrigem Krebsrisiko nach Uruguay zieht, dessen Risiko für Prostata-, Brust-, Speiseröhren-, Dickdarm- und Gebärmutterkrebs passt sich den erhöhten Raten in Uruguay an (De Stéfani et al., 1990).

Ein hoher Verzehr von rotem Fleisch erhöht in Uruguay auch das Risiko für Krebserkrankungen des Hals- und Rachenraums (um den Faktor 3,65), der Speiseröhre (Faktor 3,36), des Kehlkopfes (Faktor 2,91), des Magens (Faktor 2,19), des Dickdarms (Faktor 3,83), der Lunge (Faktor 2,17), der Brust (Faktor 1,97), der Prostata (Faktor 1,87), der Blase (Faktor 2,11) und der Nieren (Faktor 2,72). Ähnliche Korrelationen wurden nicht nur für rotes Fleisch, sondern auch für die Gesamtaufnahme von Fleisch ermittelt (Aune et al., 2009).

In einer Fall-Kontroll-Studie in Uruguay ergab der Vergleich des höchsten mit dem niedrigsten Quartil der Verzehrmenge von rotem Fleisch folgende Zusammenhänge mit dem Risiko für Prostatakrebs: Rotes Fleisch erhöhte das Risiko um 100 %, süße Nachspeisen um 80 %, eine hohe Energiezufuhr um 90 % und eine hohe Gesamtfettaufnahme um 80 %. Dagegen senkten viel Gemüse und Früchte das Risiko um 50 % sowie Vitamin C und Vitamin E aus der Nahrung um 60 % bzw. 40 % (Deneo-Pellegrini et al., 1999).

Warum man Wurst nicht mit Käse, sondern mit Tofu und Gemüse ersetzen sollte

Im Gegensatz zu den Menschen in Uruguay ernähren sich Chinesen traditionell von viel isoflavonreichem Soja und Gemüse. Insbesondere der zu den Kreuzblütlern zählende Chinakohl und andere Kohlsorten sind Grundnahrungsmittel. Die protektive Wirkung eines hohen Gemüsekonsums in Bezug auf die Entwicklung eines fortgeschrittenen Prostatakarzinoms (Stadien III oder IV) belegt eine Studie von Kirsh et al. (2007): Männer, die viel Gemüse verzehrten, hatten ein um 59 % reduziertes Risiko im Vergleich zu Männern mit einem geringen Gemüseverzehr. Dieser Effekt wurde zu 40 % auf die Wirkung von Gemüsesorten zurückgeführt, die zu den Kreuzblütlern zählen. Insbesondere Brokkoli und Blumenkohl führten zu einer beachtlichen Risikominderung (um 45 % bzw. 52 %), wenn sie häufiger als einmal pro Woche verzehrt wurden, verglichen mit einem Konsum von weniger als einmal pro Monat. Den protektiven Effekt von Kreuzblütlern auf die Entwicklung eines nichtmetastatischen Prostatatumors zu einem progressiven Tumor zeigten auch Richman et al. (2012): Männer mit dem höchsten Verzehr (höchstes Quartil) hatten ein um 59 % vermindertes Risiko verglichen mit dem geringsten Verzehr (niedrigstes Quartil). Chinakohl und Pak Choi, die in China sehr häufig verzehrte Gemüsearten sind, dürften ähnlich günstige Effekte haben: Sie sind reich an Vitamin C, Carotinoiden und Glukosinolaten. Sekundäre Pflanzenstoffe wie Sulforaphan aus Brokkoli, Granatapfel-Polyphenole, Resveratrol, Epigallocatechingallat aus Grüntee, Quercetin und Curcumin sind auch gegen Tumorstammzellen wirksam (vgl. Kapitel 9.4.4 in „Dr. Jacobs Weg des genussvollen Verzichts“).

Hohe Gesundheitsausgaben schützen nicht vor Krankheit und Tod

Auch wenn Uruguay seine besten Zeiten hinter sich hat, geben die Männer dort für ihre Gesundheit bzw. ihre Krankheiten das 3-Fache der Chinesen aus und können sich das auch leisten. Dennoch haben sie eine etwas kürzere Lebenserwartung (WHO, 2013). Die Deutschen ließen sich 2011 ihre Gesundheit das 10-Fache der Chinesen kosten (WHO, 2013) – bei identisch vielen gesunden Lebensjahren (healthy life years) (Jagger et al., 2008).

Zusammenfassung: Der Vergleich von weltweiten, extrem unterschiedlichen Ernährungsmustern kann die außergewöhnlich hohe bzw. niedrige Prostatakrebsmortalität in Uruguay bzw. China und Asien erklären. Die altersstandardisierte Prostatakrebsmortalität unterscheidet sich aktuell (2008) global gesehen um den Faktor 13. Die europäische EPIC-Studie dokumentiert vor allem, dass sich die Einwohner der europäischen Länder inzwischen relativ ähnlich ernähren und im Vergleich zu Asiaten ein Vielfaches an tierischem Protein zu sich nehmen. Für einen hohen Konsum von Milchprodukten ergab die EPIC-Studie ein 1,22-fach erhöhtes Prostatakrebsrisiko (Allen et al., 2008).

Im Gegensatz zur traditionellen Ernährung in Asien ist die Ernährung in den westlichen Ländern und vielerorts in Südamerika gekennzeichnet durch einen hohen Gehalt an tierischen Lebensmitteln und Zucker, aber wenig Ballast- und Pflanzenstoffen. In Uruguay stellt die jahrzehntelang praktizierte Ernährungsweise mit einem übermäßigen Konsum von Fleisch und Milch den Hauptrisikofaktor dar. Die Asiaten dagegen nehmen traditionell nicht nur viel weniger tierische Lebensmittel zu sich, sondern auch große Mengen protektiv wirksamer pflanzlicher Kost wie Soja, Gemüse, Kohl, Kräuter, Pilze und Grüntee. Die Deutschen liegen nicht nur im Konsum von Fleisch und Milchprodukten, sondern auch in der Prostatakrebsmortalität im internationalen Mittelfeld. Sinnvoll wäre es also, das Wurstbrot nicht durch ein Käsebrot zu ersetzen, sondern mehr Pflanzenkost, wie z. B. Tofu, reichlich Gemüse, Kräuter und Gewürze, zu verzehren. Das wäre nicht nur gut für die Prostata, sondern auch für das Herz-Kreislauf-System. Daneben spielen auch regelmäßige Bewegung, Frischluft, Sonnenlicht und ausreichend Entspannungsphasen eine wichtige Rolle.

Offiziell gelten nur Alter, familiäre Häufung und Rasse als gesicherte Risikofaktoren für Prostatakrebs. Dennoch resultierte im Jahr 2000 das traditionelle asiatische Ernährungsmuster in einer Risikoreduktion um 96 % an Prostatakrebs zu versterben. Der „Risikoaufschlag“ für eine westliche Ernährungs- und Lebensweise auf Basis von Milch, Fleisch, Zucker und wenig Bewegung betrug 2600 %.

Auch wenn das lebenslange Ernährungsmuster seine Spuren in der Prostata hinterlässt, ist eine späte Umstellung der Ernährung und Lebensweise bei einer bestehenden Prostatakrebs-Erkrankung noch erstaunlich wirkungsvoll, wie klinische Studien von z. B. Dean Ornish belegen. Nicht nur die Tumorgenetik verändert sich bei Prostatakrebspatienten, sondern die Krankheit wird in ihrem Verlauf nachweislich stabilisiert (vgl. Kapitel 4.1, Seite 66). Viele weitere Informationen zum Thema Ernährung, Lebensweise und Nahrungsergänzung bei Prostatakrebs finden Sie im Internet auf: www.drjacobsinstitut.de.

Tab. 3: Weltweite Ernährungsmuster – 13-mal höhere altersstandardisierte Prostatakrebsmortalität in Uruguay als in China im Jahr 2008


*: traditionelle Ernährung (China: 1981-90; Okinawa: 1949; Japan: 1950)

**: ASR: age-standardised rate; Todesfälle pro 100.000 Einwohner

Quellen: (1) WHO-Daten für 2009 (2013): http://www.who.int/countries/en/; (2) Willcox et al., 2012; (3) European Commission, 2012; (4) Statistisches Bundesamt, 2012b; (5) Ferlay et al., 2010; (6) Altersstandardisierte Rate auf Basis von Japan Ministry of Health and Welfare 1996; (7) Dey et al., 2005; (8) Willcox et al., 2007; (9) NOAA, 2011; (10) Allen et al., 2008; (11) Brown, 2009; (12) Instituto Nacional de Carnes, 2011; (13) MercoPress, 2011; (14) Campbell und Campbell, 2006; (15) Frassetto et al., 2000; (16) Konservativer Schätzwert aufgrund des Fleisch- und Milchkonsums in Uruguay und Werte für Argentinien aus Frassetto et al., 2000; (17) Westhoek et al., 2011; (18) FAO (2010).

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Türler ve etiketler

Yaş sınırı:
0+
Litres'teki yayın tarihi:
22 aralık 2023
Hacim:
713 s. 40 illüstrasyon
ISBN:
9783981612271
Yayıncı:
Telif hakkı:
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