Kitabı oku: «La criptología de la enfermedad»
LA CRIPTOLOGÍA de la
ENFERMEDAD
Cómo aprendimos a descifrar
y corregir enfermedades heredadas
LA CRIPTOLOGÍA de la
ENFERMEDAD
Cómo aprendimos a descifrar
y corregir enfermedades heredadas
LUIS ALEJANDRO BARRERA AVELLANEDA
Pontificia Universidad Javeriana - Hospital Universitario San Ignacio - Academia Nacional de Medicina de Colombia
Reservados todos los derechos
© Pontificia Universidad Javeriana
© Luis Alejandro Barrera Avellaneda
Primera edición: septiembre de 2021
ISBN (impreso): 978-958-781-647-1
ISBN (digital): 978-958-781-648-8
DOI: http://doi.org/10.11144/Javeriana.9789587816488 Conversión ePub: Lápiz Blanco S.A.S.
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EDITORIAL PONTIFICIA UNIVERSIDAD JAVERIANA
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www.javeriana.edu.co/editorial Corrección de estilo: Martha Mendoza Fernández Diseño editorial, montaje e ilustraciones: lacentraldediseno.com Ideal original de la ilustración de cubierta: Edgar Eduardo Avellaneda Delgado Cuidado de textos: Emilia Miranda
Pontificia Universidad Javeriana. Vigilada Mineducación. Reconocimiento como universidad: Decreto 1297 del 30 de mayo de 1964. Reconocimiento como personería jurídica: Resolución 73 del 12 de diciembre de 1933 del Ministerio de Gobierno. Prohibida la reproducción total o parcial de este material sin autorización por escrito de la Pontificia Universidad Javeriana.
Las ideas expresadas en este libro son responsabilidad de su autor y no reflejan necesariamente la opinión de la Pontificia Universidad Javeriana.
Pontificia Universidad Javeriana. Biblioteca Alfonso Borrero Cabal, S. J.
Catalogación en la publicación
Barrera Avellaneda, Luis Alejandro, autor
La criptología de la enfermedad : cómo aprendimos a descifrar y corregir enfermedades heredadas / Luis Alejandro Barrera Avellaneda. -- Primera edición. -- Bogotá : Editorial Pontificia Universidad Javeriana, 2021.
Incluye referencias bibliográficas e índices.
ISBN: 978-958-781-647-1 (impreso)
ISBN: 978-958-781-648-8 (digital)
1. Errores innatos del metabolismo 2. Enfermedades hereditarias 4. Criptología de la enfermedad 5. Medicina - Historia 6. Descubrimientos científicos I. Pontificia Universidad Javeriana
CDD 616.39042 edición 21
| inp | 04/08/2021 |
Autor
LUIS ALEJANDRO BARRERA AVELLANEDA
Licenciado en Biología y Química de la Universidad Pedagógica y Tecnológica de Colombia (UPTC). Máster en Química Clínica de la Universidad del Estado de Nueva York en Búfalo (EE. UU.). Doctor en Bioquímica de la Universidad de Miami (EE. UU.). Complementó su formación en distintos laboratorios de Estados Unidos, Reino Unido, Francia y Alemania y ha tenido la fortuna de conocer de primera mano, interactuar y aprender de muchos investigadores contemporáneos que aparecen en este libro. Fundador del Centro de Investigaciones en Bioquímica de la Universidad de los Andes, Profesor Emérito y fundador del Instituto de Errores Innatos del Metabolismo de la Pontificia Universidad Javeriana (Bogotá, Colombia). Fundador de la Clínica de Errores Innatos del Hospital Universitario San Ignacio. Miembro fundador y expresidente de la Sociedad Latinoamericana de Errores Innatos y Pesquisa Neonatal.
Fue miembro por varios años de la Comisión Nacional de Bioética, Investigador Emérito del Sistema Nacional de Ciencia, Tecnología e Innovación. Investigador en las áreas de terapia génica, terapia de remplazo enzimático y diagnóstico de los errores innatos del metabolismo. Es miembro asociado de la Academia Nacional de Medicina de Colombia, miembro de la Sociedad Colombiana de Historia de la Medicina y miembro de número de la Academia Colombiana de Ciencias Exactas, Físicas y Naturales.
Es coautor de los libros El genoma humano, Manual de enfermedades metabólicas y Errores innatos del metabolismo. Un enfoque integral del diagnóstico al tratamiento, entre otros.
Contenido
Introducción
Prólogo
Capítulo 1. Los errores innatos: enfermedades raras, pero cercanas a nosotros
El nacimiento de un nuevo campo de la medicina: los errores innatos del metabolismo
Los errores innatos del metabolismo (EIM). Explicación para no iniciados
¿Cómo comienza un error innato del metabolismo?
¿Cómo sospechar y diagnosticar un error innato del metabolismo?
¿Cómo se tratan los errores innatos del metabolismo?
Relación genotipo–fenotipo
Modelos animales de los errores innatos del metabolismo
Presente y futuro de los errores innatos
Epílogo
Referencias
Capítulo 2. Sir Archibald Garrod (1857-1936): precursor de la medicina moderna
Lecciones de lógica para sospechar, diagnosticar y tratar una enfermedad
Antecedentes
Mendel. El padre de la genética
Garrod. El padre de los errores innatos
Influencias en la vida de Garrod
Algunos postulados de Garrod
Apuntes sobre la vida y obra de Sir Archibald Garrod
Epílogo
Referencias
Capítulo 3. La fenilcetonuria mostró la ruta para prevenir muchas discapacidades y muertes prematuras
Negación, aceptación y expiación de culpas en un error innato
Descubrimiento de la fenilcetonuria
Tratamiento
Avances en el tratamiento de la fenilcetonuria
Fenilcetonuria materna
Fenilcetonuria, la primera enfermedad en ser tamizada en recién nacidos
Ratón fenilcetonúrico
Epílogo
Referencias
Capítulo 4. Tamizaje: una forma efectiva de ganarle la carrera a la enfermedad
Una historia aleccionadora
La fenilcetonuria y el origen del tamizaje neonatal
Robert Guthrie, el padre de la pesquisa neonatal
La importancia del papel de filtro en el desarrollo del tamizaje
Tamizaje para hipotiroidismo
El desarrollo del radioinmunoensayo (RIA)
Aplicación del radioinmunoensayo para el tamizaje del hipotiroidismo
Tamizaje de 50 enfermedades en una gota de sangre
Enfermedad con olor a jarabe de arce
Fibrosis quística (FC)
Otros errores innatos que están siendo tamizados
La hiperplasia adrenal congénita (HAC)
Galactosemias, tamizaje auditivo y para cardiopatías congénitas
Exactitud de las pruebas de tamizaje
Muestras de sangre usadas en programas de tamizaje
Protección de la identidad y otras consideraciones éticas
Criterios para incluir una prueba en un programa de tamizaje
Epílogo
Referencias
Capítulo 5. El ciclo de la urea. De cómo el organismo se defiende de sus residuos tóxicos
La toxicidad del amonio. Breves historias de la vida real
Sir Hans Krebs y sus encuentros con la ciencia
Descubrimiento del ciclo de la urea
Desde los hallazgos teóricos hasta lo que sucede en los humanos
La aciduria argininosuccínica. Deficiencia de arginino succinato liasa (ASLD)
La citrulinemia tipo I. Deficiencia de ASSD
Deficiencia de ornitina-transcarbamilasa (OTC)
Deficiencia de carbamilfosfato-sintasa (CPS1D)
La argininemia. Deficiencia de arginasa (ARG1)
Deficiencia de N-acetilglutamato-sintasa (NAGSD)
Defecto en los transportadores
El síndrome de triple H. Hiperamonemia, hiperornitinemia, homocitrulinuria
Características comunes en los desórdenes del ciclo de la urea (DCU)
Tratamiento de los DCU
Prevalencia de los DCU
Presentación clínica y diagnóstico
Tamizaje de los DCU en el recién nacido
Epílogo
Referencias
Capítulo 6. Acidemias orgánicas y enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce. Cuando los alimentos esenciales pueden ser mortales
De la alegría de la maternidad a la cadena perpetua por un error en el diagnóstico
Las acidemias orgánicas (AO)
Lo que sienten los pacientes y la familia y lo que encuentran los clínicos
Acidemia propiónica (AP)
El médico olió a mi hija e hizo el diagnóstico de acidemia isovalérica
¿Cómo se diagnostican las acidemias orgánicas?
Características comunes
Olores característicos
Tratamiento
Orina con olor a jarabe de arce (MSUD)
Corolario
Referencias
Capítulo 7. Producción y uso de la energía. Glicólisis, ciclo de Krebs y cadena respiratoria. Los daños en la central de energía del organismo
El ATP: la molécula que rivaliza en importancia con el ADN
Emil Fischer: el inicio de una dinastía de premios nobel
La glicólisis: cien años de investigación pusieron los pilares de la bioquímica
Enfermedades por defectos en las enzimas de la glicólisis
La gluconeogénesis: ¿el inverso de la glicólisis?
El ciclo de Krebs o del ácido cítrico y la producción de energía
Ciclo de los ácidos tricarboxílicos (CAT). El ciclo de Krebs
El acetil-COA. El eslabón perdido en el ciclo de Krebs
Defectos en el ciclo de Krebs y sus consecuencias
Defecto de pirúvico deshidrogenasa
Defecto de pirúvico carboxilasa
El complejo cetoglutarato deshidrogenasa
Defecto de la fumarasa
Epílogo
Referencias
Capítulo 8. La poderosa y multifacética mitocondria y sus errores
Un hijo genético de dos madres y un padre
Generación de energía
ATP sintasa: la fábrica más pequeña que existe en la naturaleza
La función mitocondrial está regulada por genes nucleares y genes mitocondriales
Enfermedades mitocondriales
Herencia de las enfermedades mitocondriales
Tratamiento de las enfermedades mitocondriales
Diagnóstico
Epílogo
Referencias
Capítulo 9. El glucógeno y el laboratorio de los Cori, la otra cantera de premios nobel
Claude Bernard y el descubrimiento del glucógeno
El laboratorio de los Cori: cantera de conocimiento y de premios nobel
Descubrimiento de los segundos mensajeros
Síntesis de glucógeno
El descubrimiento de las enfermedades por almacenamiento de glucógeno
Epílogo
Referencias
Capítulo 10. El Proyecto Genoma Humano y sus implicaciones para la sociedad y la medicina
La empresa más ambiciosa para conquistar la enfermedad genética
La herencia
Origen de nuevos genes
Descubrimiento de la estructura del material genético
Enzimas de restricción
Primeras discusiones con respecto a la implementación del Proyecto Genoma Humano
Objetivos centrales del Proyecto Genoma Humano (PGH)
Utilidad de los hallazgos en el Proyecto Genoma Humano
ADN no codificante
Otros genomas. Su importancia para entender el genoma humano. Aplicaciones recientes
El genoma humano y las migraciones
El genoma humano y la comprensión de la evolución
Secuenciación al alcance de todos. Beneficios y riesgos
El diagnóstico basado en la medicina genómica
Importancia del PGH para el desarrollo de medicamentos
Desarrollo de la bioinformática
¿Patentar o no el genoma humano?
Otras aplicaciones de los conocimientos derivados del PGH
Epílogo
Referencias
Capítulo 11. Terapia de reemplazo enzimático. Reponer transitoriamente lo que falta a costos exorbitantes
La historia del descubrimiento de la insulina. Un antecedente de la terapia de reemplazo enzimático
El descubrimiento de la insulina
La terapia de reemplazo enzimático en enfermedades lisosomales
El lisosoma
La comercialización de la terapia de reemplazo enzimático (TRE)
La primera enzima recombinante en células de mamífero aprobada para uso en humanos
Terapia de reemplazo enzimático y enfermedad de Fabry
Terapia de reemplazo enzimático en mucopolisacaridosis
Problemas de producción y abastecimiento
Enzimas fabricadas en plantas. Un sistema “revolucionario” para expresar proteínas humanas
Enzimas producidas en microorganismos con fines terapéuticos
Limitaciones
La guerra por el mercado de los productos de la TRE
Epílogo
Referencias
Capítulo 12. Terapia génica y edición de genes. Beneficios y riesgos de violentar la evolución
¿Jugando a ser dioses? La terapia génica (TG) y los EIM
El niño que vivió en una burbuja, aislado del mundo exterior, y el primer ensayo de terapia génica
Introducción
La terapia génica somática y germinal
Posibles inconvenientes para el uso de la terapia génica
Vectores
El primer gran revés publicado
Estado actual de la terapia génica
Edición de genes para reparar o cambiar el ADN
Epílogo
Referencias
Capítulo 13. Los errores innatos del metabolismo: un cambio de paradigma en la medicina
Mejores metodologías para identificar metabolitos intermediarios
La era de los estudios enzimáticos
Determinación de la actividad enzimática: usos en el diagnóstico
La era de las ómicas: biología molecular y sus aplicaciones en la clínica
La era de las ómicas
Influencias medioambientales en los EIM
Frecuencia de los errores innatos del metabolismo
Presentación tardía
El concepto de la individualidad
Presente y futuro de los EIM
Gracias, Dr. Garrod
Una última reflexión
Referencias
Líderes en el campo de los errores innatos del metabolismo
Índice de autores
Índice de temas
Créditos fotográficos
A mi madre, quien me enseñó a leer y a degustar la poesía.
A Alberto Hernández MD. Maestro, caballero y amigo excep cional,
quien nos mostró la necesidad de trabajar en errores innatos del metabolismo en Colombia.
AGRADECIMIENTOS
Al Instituto de Errores Innatos del Metabolismo (IEIM).
A la Facultad de Ciencias de la Pontificia Universidad Javeriana y al Hospital
San Ignacio de Bogotá, que hicieron posible este libro.
A mis alumnos que han azuzado permanentemente
mi necesidad y mis ansias de aprender.
A Olgui y Juanita, a quienes tanto debo y aprecio.
A Ani, Camilo y Luis Felipe, quienes revisaron estoicamente
los manuscritos e hicieron sugerencias muy valiosas. Gracias por haber
tolerado, con complicidad y sin reproches, todo el tiempo de familia que les
he sustraído en favor de mis aventuras intelectuales.
Prólogo
Conocer la ciencia con la intimidad de quien la practica en el día a día y comprender su significado, no solo para la humanidad, sino para la vida privada de las personas comunes, es una capacidad tan rara como las enfermedades descritas en este libro.
Saber extraer de estas rarezas lecciones para la medicina, para la ciencia y para la vida, y traducirlas de una manera deliciosa y agradable, es lo que el autor logra hacer con la simplicidad de la cual solo son capaces las personas sabias, que al experimentar la historia pudieron comprender el significado preciso de cada uno de los descubrimientos más notables de su campo de actuación, en este caso los errores innatos del metabolismo.
El lector de este libro será atraído de manera creciente por una secuencia lógica de capítulos que muestran cómo los eventos en esta área del conocimiento, a lo largo del siglo XX y principios del siglo XXI, se han ido entrelazando y nos han conducido a la comprensión más precisa de los mecanismos bioquímicos relacionados con la vida.
En los La criptología de la enfermedad. Cómo aprendimos a descifrar y corregir enfermedades heredadas, Luis Alejandro Barrera Avellaneda nos brinda un texto envolvente y cautivante, que deja clara la importancia de descifrar nuestra individualidad biológica y utilizar la comprensión que podemos obtener de las enfermedades raras como una ventana para entender de una manera más amplia los fenómenos biológicos que rodean la salud y la enfermedad.
ROBERTO GIUGLIANI
Profesor titular, Departamento de Genética,
Universidad Federal de Rio Grande do Sul, Brasil
Coordinador, Instituto Nacional de Genética Médica Poblacional, Brasil
Miembro titular, Academia Brasileña de Ciencias
Expresidente de la Sociedad Latinoamericana de Errores
Innatos del Metabolismo y Pesquisa Neonatal
Introducción
El libro La criptología de la enfermedad. Cómo aprendimos a descifrar y corregir enfermedades heredadas narra la historia de un campo de la medicina que comienza en el año 1908 con un médico inglés que estudió cuatro desórdenes muy poco frecuentes, uno de los cuales producía excreción de orina que se ennegrecía al contacto con el sol (alcaptonuria), otro que produce pelo y piel blanca (albinismo), uno que es asintomático (fructosuria) y se manifiesta por excreción de un azúcar en la orina y otro asociado a cálculos renales (cistinuria). Con base en estos desórdenes no muy graves en su presentación construyó la teoría de los errores innatos del metabolismo (EIM), que desde entonces ha sido promotora de muchos de los grandes avances en el diagnóstico y tratamiento de las enfermedades genéticas y no genéticas.
Ese médico, Sir Archibald Garrod, formuló la hipótesis de que detrás de todo EIM hay un daño en un gen que ocasiona el mal funcionamiento de una proteína y que dependiendo de la importancia de la proteína y de la magnitud de su daño, su efecto sería desde muy leve hasta muy severo. La genialidad de la teoría radica en que cuando se formuló no se sabía cómo estaban constituidos lo genes, cuántos podía haber en una célula, no se podía medir la actividad de las proteínas, pero sí algunas sustancias que se acumulaban anormalmente y otras que no se formaban en esas enfermedades. Garrod construyó toda una teoría de que la enfermedad es un desorden químico, teoría que ha servido de base para entender las causas, abordar el diagnóstico e idear tratamientos para esas enfermedades en las cuales el daño está en un solo gen y para otras enfermedades más complejas en su etiología: las multigénicas y las multifactoriales. La teoría estaba tan brillantemente formulada que parece que las enfermedades nos hablaran, nos guiaran y nos mostraran la racionalidad para aprender a reconocer signos y síntomas originados por el defecto genético y la forma de su manejo y tratamiento.
Después de los postulados de Garrod en 1908, la medicina de su tiempo ignoró durante algunos años sus teorías; sin embargo, paralelamente la ciencia básica avanzaba en la búsqueda de explicaciones para entender las diferentes transformaciones bioquímicas que suceden en las células. En la década de los treinta se descubre la síntesis y degradación del glucógeno y la forma en que se usa la glucosa para producir energía mediante la glicólisis, el ciclo de Krebs y la cadena respiratoria. Luego se esclarece la eliminación del amonio, la síntesis y degradación de los aminoácidos, la síntesis y degradación de los lípidos y la interrelación del metabolismo de todas esas moléculas. Es decir, se identificaron cientos de reacciones cuyos bloqueos deberían originar los EIM en los humanos, según las predicciones de Garrod.
Viene la década de 1940, en la que se produce un gran avance en el campo de los EIM gracias a la hipótesis de “un gen, una enzima” de Beadle y Tatum, a los descubrimientos fundamentales hechos por varios investigadores sobre proteínas y enzimas, y a los hallazgos sobre las consecuencias fisiológicas originadas por los cambios en las estructuras de las proteínas. A partir de la década de los cuarenta y especialmente de los años cincuenta, se fueron descubriendo deficiencias enzimáticas en los caminos metabólicos conocidos hasta entonces, lo que confirmaba la teoría y predicciones de Garrod.
En los años cincuenta llega la era de la biología molecular, que empieza con el descubrimiento de la estructura del ADN y de la clave genética, hallazgos fundamentales para entender la trasmisión normal y anormal de la información genética. Con ese acervo de conocimientos, se comienza a pensar en cómo curar la enfermedad genética y a desarrollar técnicas necesarias para identificar y reparar los defectos en los genes, tomando como modelos algunos EIM. En la década de los setenta, época de la ingeniería genética, del aislamiento, síntesis y transferencia de genes, se comienza la terapia de reemplazo enzimático y la terapia génica de los EIM. Se propone luego el gran Proyecto Genoma Humano, orientado a conocer cada uno de nuestros genes para intentar reparar los defectuosos mediante los métodos ya mencionados y algunos inventados más recientemente, entre ellos el uso de las chaperonas moleculares, las células madre y la edición de genes. Mucho se ha avanzado en la búsqueda de la cura definitiva de los EIM, pero cada vez surgen más dificultades que nos han enseñado los sofisticados mecanismos de defensa del organismo humano. Sin embargo, es posible afirmar que estamos cada vez más cerca de que la cura de los EIM sea una realidad para el paciente.
En cada capítulo de este libro se describe la forma en que se gestaron esos descubrimientos, su trascendencia, se muestran brevemente los rasgos de vida de protagonistas determinantes para el campo de los EIM y algunas facetas de su quehacer como científicos, todo ello sin más pretensiones que mostrar algunos de los hitos en el campo de los EIM y su contribución al conocimiento de otras enfermedades más complejas. Los textos se han escrito de forma tal que personas no expertas en bioquímica o biología molecular, bien sean médicos, pacientes o estudiosos de la historia de las enfermedades genéticas, puedan seguir el cómo y el porqué de esas enfermedades, las posibles formas de tratamiento y los intensos esfuerzos para diagnosticarlas inclusive antes del nacimiento.
A través de estas páginas se pretende mostrar la brillante teoría de Garrod sobre la individualidad química de cada persona y cómo un desarreglo molecular que se origina aparentemente en una sola reacción llega a afectar a todo el organismo. A lo largo de estos capítulos se encontrarán con historias de vida de pacientes y sus familias que, sin sospecharlo, de la noche a la mañana han sido golpeadas por la noticia de que algún miembro de la familia —niño o adulto— padece una de esas enfermedades, a menudo devastadoras, que transformó totalmente sus vidas. También se describirá la lucha de la ciencia por encontrar terapias efectivas y definitivas, su impacto en los pacientes y su entorno familiar, y las lecciones de vida y de resiliencia que aprendemos de ellos.
A quien se haya topado en la vida con un error innato como profesional, a quien haya tenido una de esas enfermedades en su familia, se haya preguntado el porqué de esos desórdenes genéticos o que quiera aproximarse a su estudio, los invito a seguir en estas páginas la historia de los avances en el conocimiento de unas enfermedades que siguen siendo faro y fuente de inspiración para la medicina y la biología.
LUIS ALEJANDRO BARRERA AVELLANEDA
