Kitabı oku: «Neurofibromatosis Tipo 1»

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Neurofibromatosis

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ISBN edición digital (ePub): 978-987-803-009-8

Dedicado a mi hijo Sebastián y a mis pacientes con neurofibromatosis con quienes recorremos juntos este camino…

Agradecimiento especial al Hospital de Clínicas (Centro de Neurofibromatosis), Asociación Argentina de Neurofibromatosis, Children Tumor Foundation, Dr Mariano Socolovsky, Dra. Marcela Ferrer, Carola Canto y Antonella Grande.

NEUROFIBROMATOSIS 1
1. HISTORIA de NF1

Los primeros ejemplos de Neurofibromatosis datan de muchos años atrás, ya en el antiguo Egipto, en el Papiro de Ebers (1500 AC) hay referencias de esta enfermedad. Pareciera que en el fósil del hombre de Cro Magnon de 28.000 años atrás, encontraron estigmas de NF1.

De la antigua Grecia (1) encontramos una estatuilla helenística (Smyrna 323 AC) perdida en la segunda guerra mundial, de un varón con múltiples nódulos, probablemente correspondiente a NF1.

En las monedas acuñadas con los reyes partos (247AC) se aprecia un neurofibroma, aparentemente, en la frente del rey y en la de algunos sucesores del trono (Fig. 1).

Fig. 1. A. Papiro de Ebers, B. Estatuilla helenística Smyrna C. Reyes Partos. (Ruggieri M. et al (1))

Muchos relatos e ilustraciones fueron encontrados a lo largo de la historia: Ulisse Aldrovandi, médico y naturalista italiano en 1592, Ambroise Paré cirujano francés en 1573, Mark Akenside en 1785 y Tilesius von Tilenau. Este último en 1793 realiza la primera descripción de tumores fibrosos múltiples en la piel, descripciones realizadas tanto en latín como alemán. Estos ejemplos están menos definidos en comparación con los informes hallados más recientemente donde acreditan la presencia de neurofibromas, dentro del contexto de NF1, en una momia inca ( Fig. 2) que data del 1480-1650 AC.

Fig. 2. Momia Inca (Ruggieri M. et al (1))

A continuación mostraremos algunos datos de interés histórico:

• 1803- Odier introdujo el término neuroma.

• 1849-Robert William Smith, profesor de cirugía, realizó una excelente descripción de la enfermedad.

• 1854-Mott publicó 5 casos como paquidermatocele.

• 1873-Von Michel reportó un glioma del óptico en NF1.

En 1882, el científico alemán Frederich Daniel von Recklinghausen (1833-1910), profesor de Patología en Estrasburgo, relató en su monografía dos nuevos casos, Marie Kientz y Michael Bur; pero ya se habían publicado 168 citas anteriormente ( Fig.3).

En 1882, en el contexto del 25 aniversario del Instituto de Patología de Berlín, Von Recklinhausen dedicó su reporte a su Profesor Virchow, donde expresa la correlación entre fibromas y neuromas, utilizando el término de Neurofibromas. Consideró a la Neurofibromatosis como entidad nosológica.

Paget en 1891, fue probablemente el primero en describir un caso de pseudo-artrosis congénita de la tibia.

La neurofibromatosis fue considerada por Thomson, en 1900, una afección neuroectodérmica y determinada por un gen autosómico dominante, con penetración irregular y expresividad variable. El autor admitió que el sindrome era producido por una mutación.

En 1909, Suzuki relató por primera vez la asociación con feocromocitoma.

En 1918, Prieser y Davenport establecieron que la patología presentaba un carácter dominante. Waardenburg, en 1918, describió pequeñas lesiones en el iris. En 1924, Brooks y Lehman clasificaron las alteraciones esqueléticas, por primera vez, en la literatura estadounidense. Goldstein y Wexler, en 1930, demostraron en necropsias múltiples tumores melanocíticos en el iris de pacientes con NF.

Hosoi, en 1931, identificó la asociación de los tumores malignos en las vainas nerviosas y relató la incidencia de la degeneración maligna en cerca del 13% de sus casos de neurofibromatosis.

Lisch, en 1937, relató tres casos de NF que presentaban nódulos en el iris. Concluyó que éstos eran patognomónicos de la enfermedad. En 1937, por Ducroquet, encontró en 9 de 11 pacientes la pseudoartrosis de tibia.

Fig. 3. Friederich Daniel Von Recklinghausen (1833-1910). Uno de los más grandes patólogos alemanes y sus 2 pacientes con NF1 documentados.Library LondonUK. (Ruggieri M. et al (1))

En 1940, Davis estableció el glioma óptico como parte de la patología. Glenn et al. en 1952, fueron los primeros en describir una paciente con neurofibromatosis e hipertensión arterial asociada con coartación de la aorta abdominal. Crowe, Schull y Neel, en 1956, investigaron los significados genéticos y clínicos de las máculas pigmentadas. Los estudios concluyeron que las manchas café con leche son signos patognomónicos de la neurofibromatosis.

Russel y Rubinstein en 1963 observaron dos tipos morfológicos de neoplasias: Neurofibromas y Schwannomas, que podrían encontrarse juntos dentro en una misma masa tumoral y que podrían presentar evidencias histológicas de malignidad.

Crowe en 1964 consideró las efélides axilares como un valioso signo para el diagnóstico de la neurofibromatosis.

Algunas manifestaciones clínicas inusuales fueron descritas por Diekinann et al. (1967), entre las cuales se encontraba la hipertensión arterial debido a la estenosis de la arteria renal. La participación del corazón en la neurofibromatosis fue descripta y revisada por Rosenquist (1970), que también estudió el compromiso de la aorta abdominal, renal, carótidas y otras arterias.

Westerhof et al. (1983) relacionaron el hipertelorismo con la enfermedad y lo hallaron en el 24% de los pacientes con neurofibromatosis. Homwich et al. (1983) presentaron evidencias de pacientes con estenosis del acueducto de Silvio y neurofibromatosis. Crawford (1986), en estudio con 116 pacientes menores de 12 años, describió la presencia inusual de una paciente, con rabdomiosarcoma afectando el tracto genitourinario, que presentaba también una pseudo-artrosis congénita de la tibia. Crawford afirmó que la mayoría de los rabdomiosarcomas asociados a la neurofibromatosis involucran el tracto genitourinario. En 9 casos de neurofibromatosis hallaron tumores carcinoides según Griffiths et al. (1987), todos se localizaron en el duodeno y eran histológicamente distintos con inmunorreatividad para somatostatina.

Senveli et al. (1989) presentaron 6 pacientes con NF1 con estenosis de acueducto e hidrocefalia. La edad de los pacientes variaba entre 4 y 24 años. Veinte casos similares ya se habían presentado en la literatura en ese momento.

Wright et al. (1989) fueron los primeros en estudiar la historia natural del glioma del óptico en niños con NF1, afirmando que éste podría tener un curso más benigno que los tumores esporádicos, Jadayel et al. (1990) utilizaron métodos moleculares para identificar el origen, en los padres, de las nuevas mutaciones de NF1. En 12 de 14 familias analizadas, se encontró que la nueva mutación era de origen paterno, aunque existían pocas o ninguna evidencia de los efectos de la edad paterna en la incidencia de las mutaciones.

Ragge et al. (1993) realizaron un estudio sobre los nódulos de Lisch, acompañado por fotografías del iris de diferentes colores. Sakurai ya había publicado 2 años antes que Lisch, una ilustración con las características de los nódulos del iris de los pacientes con Neurofibromatosis. Algunos postulan que deberían denominarse Nódulos de Sakurai-Lisch.

El carácter familiar quedó bien demostrado por Stojanovic et al (1993), que describieron un caso de neurofibromatosis generalizado en un joven de 21 años de edad y en su padre de 59 años. Su concomitancia con patología maligna fue enfatizada por Ferreira et al. (1994) en un caso de osteosarcoma asociado a Neurofibromatosis.

Legius et al. (1994) estudiaron el perfil neuropsiquiátrico de 46 niños con una reducción en el lQ total, con un índice verbal mejor que en los otros grupos. La dificultad en la concentración fue especialmente significativa en los niños con alto lQ. Legius et al. (1994) sugirieron que estos niños podrían beneficiarse con el uso de ritalina.

Nopajaroonsie Lurie (1996) describió la presencia de un aneurisma venoso, displasia arterial y hemorragia en un paciente de 62 años de edad. Este paciente presentaba un aneurisma en la vena yugular interna, que estaba asociado a displasia de arterias cervicales. Se encontraron tejidos neurofibromatosos en la pared del aneurisma, así como en las venas de menor calibre. Durante la cirugía del aneurisma, el paciente desarrolló una hemorragia masiva que fue dificultoso su control por la gran fragilidad de los vasos sanguíneos. Yamauchi et al. (2000) relataron la existencia de más de 50 casos de asociación entre NF1 y la enfermedad de Moyamoya.

2. NOCIONES BÁSICAS DE GENÉTICA
2.1 Estructura génica

En 1987 se localizó el gen causante de la neurofibromatosis mediante técnicas de clonación posicional en la región pericentromérica del cromosoma 17, en la zona 17q11.2 (Fig. 4).

Fig 4. El gen NF1 fue identificado en 1990, de acuerdo a GRCh38.p12 (2).

2.2 Genética molecular

Realizaremos un breve análisis de las diferentes variantes patógenas (antes denominadas mutaciones) que inactivan al gen de la NF1.

La NF1 presenta una alta tasa de mutaciones, ocurre una cada 10.000 gametas por generación (100 veces mayor que cualquier otro gen). Esta elevada tasa de mutaciones es atribuída a su gran tamaño. Más del 50% de los pacientes no tienen antecedentes familiares o sea que presentan mutaciones “de novo”. La penetrancia es completa luego de la infancia y su variabilidad clínica es muy alta no sólo entre individuos no relacionados; sino también entre individuos afectados dentro de una misma familia (portadores de la misma mutación) y en una misma persona en diferentes momentos de su vida. Esto sugiere que existen factores modificadores o epigenéticos responsables de la variabilidad de la expresión fenotípica de NF1 (3). Identificar las alteraciones que causan este síndrome resulta un desafío complejo debido al gran tamaño del gen, a la ausencia de puntos con alta probabilidad de mutaciones (hotspots) y a la existencia de pseudogenes (4). Aún así, se han descripto más de 1200 mutaciones diferentes (5).

La mayoría de las alteraciones (~ 85-90%) son mutaciones puntuales: sustituciones, inserciones y deleciones. Otras alteraciones son deleciones o duplicaciones de uno o varios exones (~2%) y microdeleciones (~ 5-10%) que abarcan el gen NF1 y genes vecinos (6).

Las alteraciones puntuales y las deleciones/duplicaciones pequeñas dan lugar a una proteína trunca originada por mutaciones sin sentido (non sense), pequeñas deleciones /inserciones con cambio en el marco de lectura (frame shift) y del sitio de splicing (splicesite). También se han descripto variantes patógenas (ex mutaciones) con cambio de sentido (missense) que producen alteraciones en la función de la neurofibromina.

Como se dijo anteriormente las alteraciones del gen NF1 dan lugar a un fenotipo extremadamente variable, motivo por el cual resulta aún hoy muy difícil establecer correlaciones genotipo- fenotipo (7) (algunas ya han sido descriptas).

2.3 Función de la neurofibromina

La neurofibromina regula negativamente la actividad Ras, favoreciendo la forma inactiva –Ras unido a GDP- en detrimento de la forma activa –Ras unido a GTP- (Figura 5). Por lo tanto, la existencia de mutaciones en NF1 que den lugar a alteraciones estructurales o ausencia de neurofibromina producen un aumento constante de la forma GTP- Ras, acelerando diversas cascadas de señalización que llevan a un aumento de la supervivencia, la proliferación y migración celular.

La vía RAS/MAPK es crítica para el normal desarrollo y regulación de la proliferación, diferenciación, crecimiento, apoptosis y senescencia celular. La desregulación de esta vía causa desórdenes genéticos con características clínicas semejantes, denominados Rasopatías o Sindromes RAS/MAPK (8).

Estos desórdenes incluyen además de la neurofibromatosis tipo 1 (NF1) causada por haploinsuficiencia de neurofibromina; el síndrome de Legius (haploinsuficiencia de SPRED1); el síndrome de Noonan (NS) (mutaciones en PTPN11, SOS1, RAF1, KRAS, BRAF y NRAS); el síndrome de Leopard (mutaciones en PTPN11 y RAF1); el síndrome de Costello (mutaciones activadoras en HRAS); el síndrome cardiofaciocutáneo (CFC) (mutaciones en BRAF, MAP2K1 / 2 y KRAS); el síndrome similar a Noonan (mutaciones en SHOC220 o CBL) y otros.

Fig. 5. La vía RAS/MAPK cuya alteración es responsable de múltiples sindromes (Rasopatías) como la neurofibromatosis.

Como ya se explicó, la neurofibrina actúa regulando negativamente a RAS, reduciendo la proliferación celular y diferenciación, previniendo la activación de la vía P13K/AKT/mTOR. En consecuencia, la pérdida de la función de NF1 aumenta los niveles de RAS-GTP y se activan todas las vías efectoras aumentando la proliferación celular y disminuyendo la apoptosis, como se comprueba en los neurofibromas y en los tumores malignos de nervio periférico.

La activación del RAS también activa la vía Raf-MAK/MEK (mitogen-activated-kinasa) para estimular al ERK (extracelular signal-relatedkinasa), la cual ingresa al núcleo celular y promueve la transcripción (9).

En síntesis, la variación patógena del gen NF1, afecta a la proteína neurofibromina que inhibe el crecimiento celular y de este modo queda liberada la cascada RAS con la producción de tumores (Fig. 6).

Fig. 6. Síntesis Gen-Proteína-Función

3. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE LA NEUROFIBROMATOSIS TIPO 1

En 1987 el NIH (Instituto de Salud de EE. UU.) (10). definió los criterios en los que se basa el diagnóstico de la NF1 (revisados en 1997, actualmente en estudio por grupo de expertos), teniendo que cumplirse al menos 2 de los siguientes 7 criterios para llegar al diagnóstico de NF1:

• Seis ó más manchas café con leche (11). de > 5mm (prepuberal) o > 15 mm (postpuberal).

• Dos o más neurofibromas de cualquier tipo o 1 neurofibroma plexiforme.

• Pecas axilares o inguinales (signo de Crowe).

• Dos o más nódulos de Lisch (hamartomas del iris).

• Glioma del nervio óptico.

• Una lesión ósea característica, como displasia del esfenoides o adelgazamiento de la cortical ósea de los huesos largos con o sin pseudoartrosis.

• Un familiar de primer grado (hijo, hermano, padre o madre) con los criterios anteriores.

Vale la pena remarcar que estos criterios son muy sensibles y específicos en adultos; pero la aplicación en niños menores de 8 años puede variar. Además, no tienen en cuenta otras manifestaciones, como la dificultad de aprendizaje, los tumores malignos de la vaina nerviosa o la macrocefalia. Un estudio retrospectivo sobre 1.900 casos en el año 2000 demostró que casi el 50% de los casos esporádicos de NF1 no cumplían criterios diagnósticos antes del año de vida, mientras que a los 8 años, sí los cumplían el 97% y el 100% a los 20 años de edad.

En niños los criterios clínicos más comunes son las máculas (manchas) café con leche (95-100%), pecas en axilas o ingle (81%) y nódulos de Lisch (50-90%). Los Neurofibromas (15%), las lesiones óseas (60%) y los gliomas del óptico (15%), junto con el familiar de primer grado afectado completan los criterios.

Otras manifestaciones cardiovasculares, gastrointestinales y endócrinas pueden asociarse en la NF1.

4. MANIFESTACIONES CUTÁNEAS EN NF1

4.1. Manchas Café con leche

La mácula café con leche (MCL) es la manifestación más temprana de la enfermedad (12). y uno de los siete criterios cardinales de diagnóstico. La lesión clásica es bien delimitada, con bordes lisos (“costa de California “) y homogénea en apariencia (Fig.7). En general, el color es cercana a la que su nombre indica; pero puede variar de marrón claro a marrón oscuro. Para cumplir con este requisito, los pacientes necesitan seis o más > 5 mm en prepúberes o > 15 mm en la post-pubertad. Menos del 1% de los niños menores de 5 años sin NF1 tienen más de dos; cuando son múltiples esto es altamente sugestivo de NF1 (13) (14) (15).

La prevalencia de la MCL en la población general ha variado entre 3 y 36% dependiendo de la población estudiada; pero la presencia de múltiples MCL en una población normal es generalmente menor a 1% (14).

La MCL es con frecuencia el primer signo, que se produce en el 99% de los pacientes con NF1 en el primer año de vida (14) (15). Continúan aumentando a lo largo de la infancia; pero a menudo se desvanecen en la edad adulta.

Las MCL obtienen su pigmento del melanocito, que se ha demostrado que tiene una mayor concentración de melanina y de melanosomas gigantes (macromelanosomas). Histológicamente las MCL presentan incremento de la melanina en los melanocitos y en los queratinocitos basales; pero sin proliferación melanocitaria.

A nivel de las organelas existe una mayor concentración de melanina y macromelanosomas tanto en la MCL como en la piel no MCL en comparación con controles sin NF1.

El melanocito en la MCL tiene una mutación en ambas copias del gen NF1 y los melanocitos de la piel no manchada de los pacientes con NF1, muestran sólo la mutación (16) de la línea germinal.

Las MCL no son patognomónicas de la enfermedad. Se calcula que hasta el 20% de los niños pueden presentar una MCL aislada, el 4% tienen 2 y menos del 1% de la población sana tiene más de 3, por lo que la anamnesis clínica y la exploración física deben ser particularmente rigurosas en este último caso. Lo primero que debemos valorar es si nos encontramos frente a una auténtica MCL, diferenciándola de otras lesiones pigmentadas como los nevus hipercrómicos (que pueden ser múltiples, pero tienen un borde mucho más irregular, Fig. 8), los mosaicismos pigmentarios, los nevus melanocíticos congénitos, los nevus spilus, la urticaria pigmentosa macular o la hiperpigmentación postinflamatoria.

Fig 7. Manchas Café con Leche

Fig 8. Nevus hipercrómico

El 99,3 % de nuestros pacientes (IC 95%: 97,3-99,9%), presentaron MCL.

Hemos evaluado a cada uno de nuestros pacientes y pudimos observar la preponderancia de manchas, nódulos o pecas. Podemos describir 4 formas de presentación dermatológica (Fig. 9) de la NF1 en nuestros pacientes:

a) Forma macular (MCL y pocos nódulos dérmicos).

b) Forma nodular (predominio de nódulos y pocas MCL).

c) Forma pecosa.

d) Forma mixta.

Fig. 9. Formas de presentación dermatológica en la NF1 en nuestra serie

Diagnóstico diferencial de la NF1

Debemos descartar otras enfermedades en las cuales podemos encontrar manchas café con leche en el examen físico. Enumeramos estas entidades a continuación:

• Síndrome de Legius. El síndrome de Legius (Fig. 10) es un trastorno autosómico dominante resultante de la mutación del gen SPRED1, muestra similitudes clínicas con la neurofibromatosis tipo 1 (NF1); pero con menor gravedad.

Los afectados tienen MCL, pueden presentar pecas y NO presentan tumores, ni nódulos de Lisch (ver Facomatosis o Rasopatías).

• Síndrome LEOPARD/Noonan con lentígines.

• Síndrome de MCL familiares.

• Síndrome de McCune-Albright.

• Neurofibromatosis tipo 2.

• Piebaldismo.

• Síndrome de cromosoma en anillo.

Otras: síndrome de Noonan, síndrome cardio-facio-cutáneo, esclerosis tuberosa, síndrome de Bloom, ataxia-teleangiectasia, anemia de Fanconi, síndrome de Rusell-Silver, síndrome de Turner, síndromes MEN I y MEN II, síndrome de Johanson-Blizzard, síndrome de Rubenstein-Taybi.

Fig. 10. Sindrome de Legius

4.2. Pecas o efélides (signo de Crowe)

Las pecas o efélides son bien específicas de la NF1 y forman parte de los criterios cardinales (Fig. 11). Se consideran casi patognomónicas de la enfermedad. Sólo superadas por las MCL en términos de frecuencia, relacionadas con la edad, generalmente, ocurren entre los 3 y 5 años, en las axilas y / o ingle (17) (18) ; la mayoría de los pacientes adultos tienen las pecas. Su incidencia es muy variable, oscilando entre el 21% y el 93,7%, incluso dentro de series exclusivamente pediátricas. Pueden observarse también en otros sitios, que no sean zonas de flexión, como en el cuello y los senos, alrededor de los labios, e incluso en el tronco, en los adultos. Su apariencia es similar a la de las pecas inducidas por el sol; pero en particular, éstas, se producen casi exclusivamente en áreas con mínima o ninguna exposición al sol.

Su tamaño oscila entre 1-3 mm, distinguiéndolos de las MCL. La causa de estas lesiones es desconocida; pero se ha sugerido que podría ser debido a la mayor fricción, la temperatura y / o humedad inherente a estas áreas (19).

Fig. 11. Pecas axilares

Diagnóstico diferencial. Otras enfermedades con efélides:

• Síndrome de Legius.

• Síndrome LEOPARD/Noonan con lentígines.

• Síndrome de Peutz-Jeghers.

• Síndrome de Cowden.

• Síndrome de Carney.

• Otras: síndromes con fotosensibilidad, epidermólisis ampollosa simple con pigmentación moteada.

4.3. Hiperpigmentación

La hiperpigmentación generalizada (aunque no se ha estudiado en profundidad) es un hallazgo encontrado en pacientes con NF1 en comparación con sus padres no afectados o hermanos.

Curiosamente, las regiones del cuerpo involucradas de los pacientes con NF1 segmentaria a menudo tienen un fondo de hiperpigmentación que está bien delimitada de la piel no afectada.

Los melanocitos de la piel hiperpigmentada tienen una variación patógena (mutación) de un sólo golpe (one hit), mientras que los de las MCL superpuestas tienen dos hits (20) . Esto sugiere fuertemente que en los pacientes con NF1, el aumento del nivel global de pigmentación observada es probablemente debido a la mutación en los melanocitos (one hit). Recientemente se ha demostrado in vitro que los melanocitos con mutación en el gen NF1 reproducen esta hiperpigmentación, la cual se atribuye a la sobreexpresión del factor de transcripción MITF, la tirosinasa y la tautomerasa dopacroma, agentes todos ellos involucrados en la melanogénesis.

4.4. Neurofibromas cutáneos (NF)

El neurofibroma se considera otro de los signos importantes en el diagnóstico de NF1 (Fig.12,13). Los Neurofibromas puede ocurrir en cualquier lugar del cuerpo y hay una amplia variación en su forma y tamaño. La terminología ha variado y, a veces, ha sido algo confusa. En general, los tumores “cutáneas” o “dérmicos” son en forma de cúpula, suave, carnosos, y del mismo color de la piel o ligeramente hiperpigmentados y la localización “subcutánea” es una variedad nodular (15) (19).

Los neurofibromas cutáneos o dérmicos (21) (22) generalmente no se manifiestan hasta la pubertad (20) y pueden aumentar en tamaño y número durante la edad adulta, la pubertad y el embarazo (23) (24) (25) (26) (27). Los neurofibromas constituyen una fuente importante de morbilidad debido a la cantidad, la visibilidad y el tamaño de estos tumores.

La presencia de mastocitos puede producir prurito y si son múltiples y en lugares visibles, problemas estéticos. Pueden ser removidos por un cirujano plástico y en algunos casos recidivan.

Los tumores se componen de células de Schwann, fibroblastos, mastocitos y células del perineuro. También hay una mezcla de colágeno y matriz extracelular. De manera análoga a los melanocitos, las células de Schwann dan origen a los neurofibromas y se ha demostrado que presentan un segundo hit en el gen NF1, el último de éstos difiere en cada tumor en un mismo paciente. Tanto las células de Schwann, como los melanocitos comparten una herencia común en la cresta neural y pueden derivar de un precursor bipotente glial melanocítico.

Fig 12. Clasificación de los nódulos dérmicos

Fig. 13. Neurofibromas dérmicos (nódulos)

Diagnóstico diferencial con otras enfermedades con tumoraciones subcutáneas:

• Lipomatosis.

• Síndrome de Proteus.

• Malformaciones vasculares combinadas complejas.

4.5. Máculas azul-rojo (MAR)

La mácula azul-rojo son lesiones de 1-2 cm de diámetro de un color rojo-azulado tenue, ligeramente abultadas adquiriendo forma de cúpula con el tiempo, depresibles y suaves a la palpación, mal definidas, y aparecen principalmente en el tronco (14) antes o durante la pubertad.

Histológicamente las MAR se caracterizan por la proliferación de tejido neural que rodea o infiltra los vasos en la dermis papilar y reticular, engrosando las paredes de los mismos. La fuente de su color rojo es obvia; cuando se produce la hemostasia en estas lesiones se desarrolla un tinte azulado.

4.6. Nevus Anémico (NA)

El nevus anémico es una lesión congénita, hypopigmentada, localizada más frecuentemente en el tronco. La palidez de estas lesiones se debe a la mayor sensibilidad de los vasos sanguíneos a las catecolaminas (28) (29).

La asociación entre NF1 y los nevus anémicos fue sugerida por Naegeli en el año 1915, pero apenas recibe atención en la literatura en el año 2013. Los NA son máculas pálidas de contorno polilobulado cuyo tamaño oscila entre pocos milímetros a varios centímetros; son muy sutiles desde el punto de vista clínico, poniéndose de manifiesto al frotar ligeramente la zona. Las lesiones pueden ser únicas o múltiples y localizarse en cualquier zona del cuerpo, aunque son más frecuentes en la región preesternal. Si bien las series publicadas reflejan una elevada prevalencia en los niños, no se conoce con precisión el momento de aparición de las lesiones, ya que frecuentemente pasan desapercibidas por los padres hasta que son detectados en la consulta. Los NA pueden estar presentes hasta en el 50% de los niños con NF1 confirmada. Probablemente, las diferencias de prevalencia entre los distintos estudios, que oscilan entre el 8,8% y el 51%, estriban en su naturaleza retrospectiva o prospectiva respectivamente, ya que son difíciles de diagnosticar, salvo que se busquen de manera sistemática. Para detectarlos, nosotros preguntamos rutinariamente a los padres si han visto lesiones blanquecinas transitorias durante el baño, los procesos febriles, el llanto o el ejercicio, y frotamos a ciegas el área preesternal en los bebés y en los niños pequeños para resaltar las lesiones. Histológicamente son indistinguibles de la piel normal. Aunque los NA pueden aparecer en individuos sanos, particularmente en proximidad con malformaciones capilares, no se han descripto en asociación con ninguna otra genodermatosis. Son un hallazgo distintivo en la NF1 y su presencia tiene un importante valor predictivo.

4.7. Máculas pseudoatróficas

Las máculas pseudoatróficas son lesiones ovales, ligeramente deprimidas que varían en tamaño de 5 a 10 cm. La textura de la piel y el color son similares a la piel circundante, aunque a la palpación las lesiones son más “suaves”, blandas y presentan una pérdida de tejido subcutáneo subyacente. Parecen estar presentes en aproximadamente el 9% de los pacientes adultos. Las detectamos sobre todo en adolescentes.

En el examen histológico encontramos una reducción del colágeno en la dermis reticular y un aumento del tejido neuroide perivascular con células de Schwann y fibroblastos. Por esa razón también se las denomina neurofibromas pseudoatróficos o hipoplasia neurofibromatosa dérmica o NDH.

El examen histológico mostró espirales de tejido neurofibromatoso mezclado con fibras de colágeno que rodean ambos troncos nerviosos donde el tipo de célula primaria es la célula perineural (Fig. 14). Además, el brazalete de células que rodea a los vasos actúa como una férula física y barrera de difusión, evitando que las máculas pseudoatróficas evolucionen a pápula. Es interesante observar que tanto en el azul-rojo y en las máculas pseudoatróficas, existe una similitud en ese tejido neurofibromatoso que rodea o infiltra a las estructuras vasculares, lo que lleva a su apariencia clínica única.

Fig. 14. Histopatología de mácula pseudoatrófica

4.8. Neurofibroma plexiforme (NP)

El neurofibroma plexiforme (NP) es diferente del neurofibroma cutáneo, ya que por lo general es congénito.

NP superficial (30) se asocia a menudo con hiperpigmentación y / o hipertricosis y puede ser fácilmente confundido con un nevus melanocítico congénito (Fig. 15). Estos tumores son difusos, creciendo a lo largo de varios nervios y se palpan como una “bolsa de gusanos”. NP suelen ser desfigurantes si su localización es en cara y pueden interferir con el crecimiento y la función de la zona afectada. De ocho a doce por ciento de los pacientes con NF1 desarrollará un tumor maligno de la vaina del nervio periférico (31).

Fig 15. Neurofibroma Plexiforme Superficial cervical.

Generalmente la malignización surge de neurofibromas plexiformes profundos preexistentes. Una señal de advertencia es el desarrollo de dolor persistente o un rápido crecimiento en un NP estable.

4.9. Xantogranuloma Juvenil

Los xantogranulomas juveniles (XGJ) son la forma más frecuente de histiocitosis de células no Langerhans, y un hallazgo relativamente común en la NF1. Lesión papulonodular, amarilloanaranjada, únicas o múltiples, bordes netos, redondeadas.

Las lesiones desaparecen espontáneamente al cabo de pocos años, siendo raro encontrarlas en la infancia tardía y en la edad adulta. Su prevalencia estimada en pacientes con NF1 oscila entre el 0,7% en adultos y el 37,5% en niños, siendo mayor en niños menores de 9 años. Es innegable que se trata de un hallazgo muy significativo en los pacientes con NF1, y que puede ser de particular trascendencia en los casos sin diagnóstico de certeza (Fig. 16). Así, un estudio observó que en 8 de 10 pacientes con NF1 que solo tenían MCL en la primera consulta y que en la exploración presentaban XGJ o nevus anémicos, desarrollaban la enfermedad con posterioridad, y otro autor publicó que en todos los niños que tenían XGJ y MCL se confirmaba luego la NF1 (32). Por lo tanto, considerando que el XGJ es un tumor muy frecuente en la NF1, es probable que la coexistencia de MCL y XGJ en niños pequeños no deba considerarse un hallazgo casual; sino un signo altamente indicativo de la enfermedad. Su presencia también ha sido relacionada con un mayor riesgo de leucemia infantil en los pacientes con NF1, en particular de leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ).

Fig 16. Xantogranuloma Juvenil-MCL

4.10. Tumor Glómico y Paraganglioma

Sus células paraganglionares, junto con las células autonómicas ganglionares, forman los paraganglios, por lo que el término paraganglioma resulta ser el más adecuado para referirse a ellos.

Estos tumores surgen de los paraganglios del sistema parasimpático y rara vez son funcionales (<1%) con producción de catecolaminas. Esto destaca una distinción notable de los feocromocitomas derivados de la vía simpática (funcionales, PHEO) de la glándula suprarrenal y el paraganglioma extra suprarrenal en el abdomen que a menudo se presentan con hipertensión y taquicardia. Podemos hallarlos en otras localizaciones donde encontramos quimioreceptores como en el cuerpo carotídeo, vago (Fig. 17), oído medio y laringe.

El Glomus deriva del cuerpo glómico, que es una estructura vascular especializada en la termorregulación.

Cuando se preseenta superficialmente en el lecho subungueal de manos y pies aparece como una pequeña pápula o nódulo rojo-azulado. En esta localización se caracteriza por dolor muy intenso e intolerancia al frío, y la extirpación quirúrgica del tumor elimina el dolor.

Fig. 17. Glomus yugular

La célula del glomus se origina en la cresta neural, como la célula de Schwann en los neurofibromas. Un mecanismo similar al de los dos hit se ha descripto en estos casos, como hemos visto en las células de Schwann derivadas del neurofibroma y en los melanocitos de las MCL (4).

Los tumores glómicos (33) (34) (35) en los pacientes con NF1 se presentan infrecuentemente.

Pueden manifestarse como lesión única o múltiple, en este último caso muestran un patrón de herencia autosómico dominante, con transmisión casi exclusiva de padre a hijo. En estudios genéticos se ha encontrado una mutación en el cromosoma 1p21-22, en el gen que codifica para la glomulina, cuya función permanece desconocida, junto con tres genes relacionados en el brazo largo del cromosoma 11 .

4.11. Melanoma

El primer informe de esta asociación de NF1 y melanoma data de 1930.

La relación de melanoma con NF1 es polémica; una variedad de reportes han sido publicados en relación a esta problemática, concluyendo que son infrecuentes.

4.12. Prurito

El prurito afecta al 20% de los pacientes con NF1 y altera considerablemente su calidad de vida.

El picor se ha atribuído al aumento de los mastocitos en la piel; por otra parte, no parece haber diferencias en los niveles plasmáticos de histamina en los pacientes con NF1 y picor con respecto a la población general. Muchos pacientes sufren prurito localizado en los neurofibromas, en los que sí se ha demostrado un número elevado de mastocitos y la inhibición del picor con la administración de ketotifeno. La presencia de prurito localizado puede alertar sobre el desarrollo de tumores medulares o del sistema nervioso central, por lo que es un síntoma relevante en los pacientes con NF1.

5. Defectos óseos

Las anomalías óseas en NF1 son variables e incluyen escoliosis (36), displasia ósea en huesos cortos y largos y, más recientemente, osteopenia / osteoporosis. Los mecanismos patogénicos subyacentes no se conocen por completo; pero la evidencia experimental sugiere que los osteoblastos (mediadores de la construcción ósea) son deficientes y sus equivalentes, los osteoclastos, tienen mayor supervivencia y determinan un incremento en la degradación del tejido óseo.

Las manifestaciones óseas son lesiones frecuentes en la NF1, siendo la escoliosis la forma preponderante. Existen otras formas de manifestación en forma de displasias de huesos largos (tibia) o cortos (esfenoides). Defectos en los pedículos, ectasia dural y espondilolistesis son otras de las alteraciones óseas, las cuales se manifiestan fundamentalmente con dolor espinal y son infrecuentes.

La incidencia de deformidades espinales en la NF1 varía de 2- 64% (35). Se clasifican tradicionalmente en 2 tipos: distróficos y no-distróficos, evaluados radiográficamente

5.1 Escoliosis (alteración de la curvatura lateral de la columna vertebral)

La escoliosis es una desviación lateral de la columna vertebral y estas deformidades vertebrales sólo ocurren en la neurofibromatosis periférica o NF1. Estas alteraciones vertebrales (37) pueden ir acompañadas de trastornos distróficos óseos o, por el contrario, las vértebras pueden presentar una morfología normal. Los trastornos distróficos pueden aparecer sólo en el hueso o estar asociados a anomalías en el interior del canal secundarias a alteraciones de la médula espinal o de la duramadre. La incidencia real de deformidades vertebrales en la neurofibromatosis es desconocida ya que puede variar del 10% al 30% según los diferentes estudios publicados. En nuestra serie el 35% de los pacientes presentaron distintos grados de escoliosis. Existen muy pocos estudios sobre la historia natural de las deformidades vertebrales en la neurofibromatosis. Por lo general, las curvas no distróficas progresan de una manera similar a las escoliosis idiopáticas, mientras que las curvas distróficas tienen una progresión más agresiva.

Podemos mencionar como posibles causas de la escoliosis: osteomalacia vertebral, neurofibromas que erosionan e infiltran el hueso, trastornos endocrinológicos, siringomielia o una displasia mesodérmica.

En síntesis existen dos tipos de escoliosis (38) dependiendo de la presencia o no de trastornos distróficos vertebrales. Seguramente la deformidad más grave en la neurofibromatosis es aquélla en la que están presentes trastornos distróficos en cuerpos vertebrales, arcos posteriores y canal medular.

Las repercusiones clínicas de estas deformidades suelen ser más frecuentes en la columna torácica (39), dónde la relación entre el diámetro del canal y el diámetro de la médula espinal es crítica. La escoliosis dorsal deforma, además la caja toráxica, dificultando la mecánica respiratoria.

En las escoliosis distróficas (Fig.18) los ángulos de las curvaturas son más agudos, la progresión es más rápida y las cirugías más prolongadas.

El tratamiento con corsés es absolutamente ineficaz y no evita la progresión de la deformidad. No existe justificación alguna para la observación pasiva de la progresión de la escoliosis ya que este tipo de curvaturas tienen tendencia a empeorar con el tiempo.

El tratamiento quirúrgico (91) debe realizarse en curvas superiores a los 20 grados ya que la evolución puede ser tan progresiva que evitarla debe ser el objetivo principal del tratamiento (Fig. 19).

Este tipo de curvas necesitan un abordaje quirúrgico agresivo (40), intentando conseguir una artrodesis muy sólida, que evite la reaparición de la deformidad. Frecuentemente estos pacientes necesitan repetidas intervenciones para lograr el control completo de la deformidad. Se utilizan tornillos transpediculares y barras para mantener la alineación precozmente y la colocación de hueso autólogo asegura la artrodesis a largo plazo.

En niños, debido al crecimiento, se utilizan barras crecedoras inmantadas que el traumatólogo elonga en el consultorio con el uso de imanes; sin tener que reoperar al niño para aumentar la longitud de las barras.

Esta técnica ha mejorado la calidad de vida en niños con escoliosis que antes estaban expuestos a numerosos procedimientos quirúrgicos.

Fig. 18. Distintos casos con escoliosis distróficas..

Fig. 19. Postoperatorio de escoliosis, control radiográfico

5.2 Cifoescoliosis

Este tipo de deformidad, frecuente en la neurofibromatosis, supone la angulación aguda posterior de la espalda que predomina sobre la curva lateral que presenta la escoliosis (41).

Las vértebras pueden estar tan deformadas y distorsionadas a nivel del ápex de la curva que puede resultar imposible su identificación en radiografías normales (Fig. 20).

La distrofia progresiva del cuerpo vertebral a nivel del ápex de la curva puede producir una subluxación lateral de los cuerpos vertebrales, adquiriendo la columna la forma de bayoneta.

Fig. 20. RM espinal perfil donde se observa cifosis dorsolumbar.

Esta deformidad en cifosis representa una seria amenaza para la médula espinal pudiendo producir una paraplejía, por tal razón, debe ser tratada quirúrgicamente y de una manera agresiva. El objetivo es lograr el control de la deformidad mediante una sólida artrodesis y esto puede requerir varias cirugías.

En algunos pacientes se corrige progresivamente con algún tipo de tracción. Este procedimiento evita las correcciones bruscas que podrían desencadenar una lesión medular irreversible.

Antes de iniciar el tratamiento corrector es obligatorio realizar los estudios necesarios para descartar la existencia de lesiones dentro del canal medular, tales como neurofibromas, pseudomeningoceles y ectasia dural. La tracción de estas estructuras durante la corrección intraoperatoria, produciría una distracción de la médula espinal con lesión neurológica.

La metodología diagnóstica consiste en resonancia magnética, espinograma (frente y perfil) y tomografía con reconstrucción 3D.