Kitabı oku: «Psychopharmaka»

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Präparateklassen

4.1 Antidepressiva

4.1.1 Serotonin

Der Vorläufer von Serotonin ist Tryptophan. Es handelt sich um eine essentielle Aminosäure, die über die Nahrung aufgenommen werden muss. Die höchsten Konzentrationen finden sich in Sojabohnen, Kakao und Milchprodukten, speziell Hartkäse. Serotonin wird in zwei Schritten aus Tryptophan synthetisiert. Der chemische Name ist 5-Hydroxytryptamin. Die serotoninergen Neuronen befinden sich in den Raphe Kernen. Diese feuern ein bis fünf mal/sec. Das gleichmäßige Pulsieren macht das Zeitempfinden aus (Cooper, Bloom & Roth, 2003).

Serotonin entfaltet seine Wirkung über eine große Rezeptorfamilie, über die eine Vielzahl von somatischen und psychischen Funktionen vermittelt wird.

Über das Serotoninsystem werden via → Hypothalamus und sein Ausführungsorgan Hypophyse viele vegetative Funktionen zentralnervös reguliert, indem neuronale Information in hormonelle umgewandelt wird (Neurosekretion). Dies bedeutet, dass die neuronale Information in Form eines Botenstoffes aus der Hypophyse ins Blut ausgeschüttet wird und auf dem Blutweg sein Zielorgan erreicht (z.B. Schilddrüse, Gonaden, Nebennierenrinde). Dort entfaltet sich eine langsame, gleichmäßige Wirkung. Serotonin hat damit eine homöostatische Funktion zwischen psychischen und physischen Prozessen. Es stellt ein Gleichgewicht zwischen Körper und psychischer Verfassung her.

Tabelle 4: Rezeptoren des Serotoninsystems

Folgende vegetativen und psychischen Funktionen werden vermittelt:

■ Emotionen (Angst, Depressivität, Aggressivität)

■ Essverhalten

■ Impulsivität/Craving

■ Blutdruck

■ Merken/Lernen

■ Schlaf

■ Schmerz

■ Sexualität

■ Zeitliche Analysen

Bei Dysregulation des Serotoninsystems entsteht eine Vielzahl von Störungen, die häufig in Komorbidität auftreten. Von Benkert (1995) wurde das Störungsbild Serotonin-Dysfunktionssyndrom geprägt.

Hierzu gehören:

■ Angststörungen

■ Depressionen

■ Zwangsstörungen

■ Schizophrenie

■ Schlafstörungen

■ Sexualstörungen

■ Essstörungen

■ Migräne

■ Schmerzempfindlichkeit

■ Sucht

Über das Serotoninsystem können eine Vielzahl von Störungsbildern behandelt werden.

Tabelle 5: Neuropsychopharmaka des Serotoninsystems

4.1.2 Depression

Die Depression besteht aus einem Syndrom mit einer somatischen, emotionalen und kognitiven Komponente. Die somatischen Symptome bestehen in körperlichem Unwohlsein/Krankheitsgefühl, mangelnder Energie, Schlafstörungen, Appetitstörungen, die emotionalen in gedrückter Stimmung, Niedergeschlagenheit, Verzweiflung und „Losigkeiten“ wie Antriebslosigkeit, Lustlosigkeit und Interesselosigkeit, die kognitiven in negativen Gedanken, Denkverlangsamung, Entscheidungsunfähigkeit, Suizidgedanken (Schmitz, 2004). Pathogenetische Faktoren sind aktuelle psychosoziale Belastungen (z.B. Arbeitslosigkeit, Trennung), physikalische Einwirkungen wie Dunkelheit (Winterdepression), traumatische Ereignisse (z.B. sexueller Missbrauch), Persönlichkeitsmerkmale (Introversion, Soziotropie) und eine genetische Prädisposition (→ S-Allel des Serotonin-Transportergens 5-HTTLPR).

Es wird angenommen, dass es zur Auslenkung der Neurotransmitter Serotonin, Noradrenalin und Dopamin kommt (Monoamin-Hypothese). Die Hypothese eines Serotoninmangels, post-hoc formuliert aufgrund des Wirkmechanismus der SSRI, wird über folgende Untersuchungsansätze belegt:

■ Polymorphismus des Serotonin-Transportergens (→ S-Allel des 5-HTTLPR-Gens)

■ Hypersensitiver Autorezeptor

■ Serotoninmangel nach Tryptophandepletion

■ Serotonin-Konzentration und seiner → Metaboliten nach Suizid

Die kurze Variante des Transportergens (S-HTTLPR) exprimiert den Bauplan für einen ineffektiveren Transporter, daraus resultiert eine höhere Konzentration von Serotonin im synaptischen Spalt. Das → S-Allel steht im Zusammenhang mit Depression, Angst und Harm Avoidance, insgesamt bleiben die Ergebnisse jedoch inkonsistent (Niitsu, Fabbri, Bentini & Serretti, 2013). Die Hypothese eines hypersensitiven Autorezeptors, post-hoc aufgrund des Wirkmechanismus der SSRI formuliert, geht davon aus, dass aufgrund von Hypersensitivität des Autorezeptors eine zu niedrige Konzentration von Serotonin im synaptischen Spalt vorliegt. Durch die Medikation mit SSRI und die dadurch hervorgerufene erhöhte Serotoninkonzentration wird der Autorezeptor und damit die Ausschüttung von Serotonin neu eingestellt (Popova & Naumenko, 2013). Dies macht die Wirklatenz der SSRI aus. Mit der Methode der Tryptophan-Depletion kann die Konzentration von Tryptophan im Gehirn um 90% innerhalb von fünf Stunden reduziert werden. Tryptophan ist der Vorläufer von Serotonin und wird über die Nahrung aufgenommen. Durch ein tryptophanfreies Getränk mit hoher Konzentration an konkurrierenden Aminosäuren wird Tryptophan verdrängt. Bei Gesunden wird nach Tryptophan-Depletion kein Effekt auf die Stimmung gefunden, die Erhöhung des Serotonin-Spiegels führt zu besserer Verträglichkeit (Young, 2013). Serotonin wird daher Aggressions-Inhibitor genannt (Carlson, 2004).

Bei Untersuchung der Serotonin-Konzentration und seiner → Metaboliten in der cerebrospinalen Flüssigkeit nach Suizid ist der Serotoninspiegel bzw. seiner Metaboliten erniedrigt. Die Aggressivität der Selbsttötungsmethode und der Serotoninspiegel bzw. seiner Metaboliten sind negativ korreliert (Audenaert, Peremans, Goethals & van Heeringen, 2006; Cremniter, Thenault, Jamain, Meidinger, Delmas & Gaillard, 1994). Psychometrisch erfasste Impulsivität und der Serotoninspiegel nach Suizidversuchen sind ebenfalls negativ korreliert (Desmyter, van Heeringen & Audenaert, 2011).

4.1.3 Klassifikation der Antidepressiva

Klassifikation nach der chemischen Struktur/Entwicklungsgeschichte

■ Antidepressiva der ersten Generation (Trizyklika)

■ Antidepressiva der zweiten Generation (Bi- und Tetrazyklika)

■ Antidepressiva der dritten Generation (SSRI, SNRI, SSNRI)

Klassifikation nach dem Wirkmechanismus

■ MAO-Hemmer

■ Selektive Serotonin-Reuptakeinhibitoren (SSRI)

■ Selektive Noradrenalin-Reuptakeinhibitoren (SNRI)

■ Selektive Serotonin-Noradrenalin-Reuptakeinhibitoren (SSNRI)

■ Noradrenalin-Dopamin-Reuptakeinhibitoren

■ Dualserotoninerge Antidepressiva

■ Sonstige/neuartige

Der Placebo-Verum Unterschied beträgt nur 15%.

Zugelassene Indikationen sind:

■ Depressive Störungen

■ Panikstörungen mit/ohne → Agoraphobie (Verhaltenstherapie ist überlegen, insbesondere auch im Rahmen einer Erhaltungstherapie)

■ Generalisierte Angststörungen (Kognitive Verhaltenstherapie ist überlegen)

■ Phobische Störungen (Verhaltenstherapie ist überlegen)

■ Zwangsstörungen (bei Therapie mit SSRI Therapieerfolg nach zwei bis drei Monaten bei ca. 50% der Patienten, Rückfallquote 80%, Verhaltenstherapie ist überlegen)

■ Posttraumatische Belastungsstörungen (Kognitive Verhaltenstherapie ist überlegen)

■ Somatoforme Störungen

■ Schmerzsyndrome (Trizyklika, Dualserotoninerge Antidepressiva)

■ Chronic-Fatigue-Syndrom

■ Prämenstruell-dysphorisches Syndrom

■ Entzugssyndrome verschiedener Substanzgruppen, Rezidivprophylaxe bei Alkoholabhängigkeit

■ Essstörungen

■ Schlafstörungen

■ Klimakterische Beschwerden

■ Persönlichkeitsstörungen

Die Antidepressiva der ersten und zweiten Generation leiten sich von Imipramin ab. Die antidepressive Wirkung wurde 1957 entdeckt. Die chemische Struktur besteht aus drei bzw. vier Benzol-Ringen. Nachteile sind die lange Wirklatenz von vier bis sechs Wochen und die hohe Rate von Nebenwirkungen, die sofort auftreten. Es sind jedoch sehr wirksame und bewährte Antidepressiva.

Der Wirkmechanismus der Antidepressiva der ersten und zweiten Generation besteht in einer Hemmung der Wiederaufnahme von Serotonin- und Noradrenalin, in Kombination mit einer → antagonistischen Wirkung am cholinergen, histaminischen, serotoninergen und noradrenergen System. Entsprechend dem Rezeptorbindungsprofil entsteht entweder eine sedierende oder aktivierende Wirkung.

Tabelle 6: Klassifikation der Antidepressiva

Tabelle 7: Rezeptorbindungsprofile der Antidepressiva erster und zweiter Generation (Benkert & Hippius, 2013) NA-I Inhibition der Rückaufnahme von Noradrenalin, 5-HT-I Inhibition der Rückaufnahme von Serotonin, ACh Antagonismus des cholinergen Systems, H1 Antagonismus des histaminischen H1-Rezeptors, 5-HT2 Antagonismus des serotoninergen 5-HT2-Rezeptors, α1 bzw. α2 Antagonismus des noradrenergen α1- bzw. α2-Rezeptors

Die Nebenwirkungen der Antidepressiva erster und zweiter Generation sind von ihrem Wirkmechanismus abhängig. Das Rezeptorbindungsprofil bestimmt die Nebenwirkungen.

Weitere Nebenwirkungen der Trizyklika sind → Arrhythmien, → Tachykardien, → Hypotonie, Veränderungen des Blutbildes, Krampfanfälle, → Myoklonien und → Tremor. Hypertone Krisen kann es bei MAO-Hemmern geben.

Tabelle 8: Nebenwirkungen nach Neurotransmittersystem

MAO-Hemmer werden in reversible (Moclobemid) und irreversible (Tranylcypromin) unterschieden. Der Wirkmechanismus besteht darin, dass das Enzym MAOA selektiv inhibiert und dadurch der Abbau von Serotonin, Noradrenalin und Dopamin verhindert wird. MAO-Hemmer sind stark antriebssteigernd. Irreversible MAO-Hemmer werden wegen starker Nebenwirkungen nur stationär eingesetzt. Da tyraminhaltige Speisen und Getränke (alles Fermentierte) durch Monoaminooxidasen abgebaut werden, muss eine Tyramin-freie Diät eingehalten werden wegen der Gefahr von Tyraminakkumulation mit eintretenden sympathikotonen Blutdruckkrisen. Tyramin wirkt im Körper als indirektes Sympathikomimetikum. Es wird in die noradrenergen Synapsen aufgenommen und in der umgewandelten Form Octopamin in den Vesikeln gespeichert.

Antidepressiva der dritten Generation wurden in den 1980er Jahren mit dem Ziel geringerer Nebenwirkungen entwickelt. Sie binden selektiv an ein einziges Neurotransmittersystem oder eine angestrebte Kombination von Neurotransmittern. Der Wirkmechanismus der Antidepressiva der dritten Generation besteht in einer selektiven Rückaufnahmehemmung von Serotonin (SSRI) bzw. Noradrenalin (SNRI) bzw. von zwei Monoaminsystemen Serotonin und Noradrenalin (SSNRI) bzw. von Noradrenalin und Dopamin (NDRI) oder in der Bindung an zwei Serotoninrezeptoren (DSA). Das neue Antidepressivum Agomelatonin agoniert Melatonin. Es bestehen weniger Nebenwirkungen und eindeutigere Hauptwirkungen, wobei ein publication bias existiert.

Selektive Serotonin-Reuptakeinhibitoren (SSRI) hemmen selektiv die Rückaufnahme von Serotonin ins Neuron. Damit kommt es zu einer Erhöhung der Serotonin-Konzentration im synaptischen Spalt. In der Folge kommt es zur Down-Regulation der Rezeptorsensitivität des Autorezeptors 5-HT1A. Dies führt zu einer erhöhten Ausschüttung von Serotonin. Der Wirkmechanismus über Desensibilisierung des Autorezeptors macht die Wirklatenz aus. Zugelassene Indikationen sind Depressionen unterschiedlichen Typs, Zwangsstörungen, Angststörungen und soziale Phobie. Weitere Anwendungen sind → Bulimie, Suchterkrankungen, Aggressivität und Impulsivität. Nebenwirkungen sind gastro-intestinale Beschwerden, Gewichtsabnahme, Unruhe, Schlafstörungen und sexuelle Störungen.

Wegen der Antriebssteigerung sind SSRI bei agitierten suizidgefährdeten Patienten kontraindiziert!

Bei Suizidgefahr sollten sedierende Antidepressiva verabreicht werden, u.U. kombiniert mit Benzodiazepinen.

Warnhinweis bei Paroxetin: wegen psychomotorischer Unruhe besteht insbesondere bei Kindern und Jugendlichen erhöhtes Suizidrisiko!

Das Serotoninsyndrom wird hervorgerufen durch Addition der Effekte von Präparaten mit serotoninergem Wirkmechanismus z.B. Gaben von MAO-Hemmern und SSRI oder Tryptophan und SSRI, aber auch unter Monotherapie bei zu hoher Dosierung. Es besteht aus Unruhe, Agitiertheit, Verwirrtheit, Übelkeit, Erbrechen, → Diarrhoe, Schwitzen, → Tremor (Zittern), → Myoklonien, eventuell Krämpfen, → Hyperthermie, Bluthochdruck, epileptischen Anfällen und Tod bei starker Beteiligung der Atemmuskulatur. Erholung tritt nach Absetzen der Medikamente ein und dauert mehrere Tage.

Absetzsymptome sind Angstzustände, Fieber, vermehrtes Schwitzen, Unwohlsein, Muskelschmerzen, Kopfschmerzen, Schwindelanfälle, Übelkeit und Erbrechen („grippeähnlich“).

Der Selektive Noradrenalin-Reuptakeinhibitor (SNRI) Reboxetin weist eine hochselektive Hemmung der Noradrenalin-Rückaufnahme auf und damit eine Erhöhung der Noradrenalinkonzentration im synaptischen Spalt. Zugelassene Indikationen sind Depressionen auch im Rahmen einer bipolaren affektiven Störung und ADS. Nebenwirkungen sind Übelkeit, gastrointestinale Beschwerden, Kopfschmerzen, Schlafstörungen, → Tachykardie, Blutdruckanstieg, Angst, Schwindel, Schwitzen und Impotenz.

Die Selektiven Serotonin-Noradrenalin-Reuptakeinhibitoren (SS-NRI) Venlafaxin und Duloxetin weisen eine Serotonin- und Noradrenalin-Rückaufnahmehemmung auf, sie haben nur schwache Wirkung auf andere Neurotransmitter. Es kommt zu einem schnellen Wirkungseintritt. Zugelassene Indikationen sind Depression, Panikstörungen, Soziale → Phobie, Generalisierte Angststörungen und klimakterische Beschwerden. Nebenwirkungen sind Schlafstörungen, Mundtrockenheit, Verstopfung, → Miktionsbeschwerden, → Tachykardie und Schwindel.

Der Noradrenalin-Dopamin-Rückaufnahmeinhibitor Bupropion weist eine Dopamin-Noradrenalin-Rückaufnahmehemmung auf und einen schwachen Antagonismus am histaminischen und noradrenergen System. Er hat aktivierende Eigenschaften und wird beim Nikotinentzug eingesetzt. Nebenwirkungen sind Agitation, Schlafstörungen, Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Schwindel, Schwitzen und Konzentrationsstörungen.

Achtung: Todesfälle ohne gesicherte Kausalität!

Das Dual-Serotoninerge Antidepressivum Trazodon weist eine mäßige Serotonin-Rückaufnahmehemmung, eine Blockade des 5-HT2-Rezeptors und eine noradrenerge Rezeptorblockade auf. Es hat sedierende, schlafanstoßende Eigenschaften. Nebenwirkungen sind Sedierung, sexuelle Funktionsstörungen, → Hypotonie, Gewichtszunahme und → Priapismus (im Notfall sofort urologische Intervention).

Bewertung Trazodon: verzichtbar!

Agomelatonin ist ein Melatonin-Agonist und 5-HT2C-Antagonist. Die → Bioverfügbarkeit beträgt nur 5% wegen eines ausgeprägten → First Pass Effects. Es kommt zur Stabilisierung circadianer Rhythmen und Verbesserung des Schlafs. Nebenwirkungen sind Sedierung, Kopfschmerzen, Schwindel und Übelkeit.

Johanniskraut wirkt über eine Wiederaufnahmehemmung von Serotonin, Noradrenalin und Dopamin und erhöhte Freisetzung von GABA. Die Dosis wird meist zu niedrig gewählt. Empfohlen werden 3 x 300-350 mg/d bzw. 1 x 900 mg/d. Es bestehen Interaktionen mit oralen Kontrazeptiva. Bei leichten bis mittelschweren Depressionen konnte ein Effekt nachgewiesen gewiesen werden.

Vergleich von Pharmakotherapie mit Psychotherapie

■ Nur bei schweren Depressionen besteht eine Überlegenheit der Pharmakotherapie (Leitlinie des NICE, 2005).

■ Auch bei der Akuttherapie von schweren Depressionen besteht keine Überlegenheit der Pharmakotherapie (Benkert & Hippius, 2013).