Kitabı oku: «Genoma humano»

GENOMA HUMANO

Desentrañando los mecanismos del ADN

Jesús Purroy

© del texto: Jesús Purroy.

© de las ilustraciones: Francisco Javier Guarga Aragón.

© de las fotografías: Helioshammer / Depositphotos: cubierta;

Getty Images: pp. 83, 107; Age Fotostock: pp. 29, 63; Archivo RBA: p. 111 (sup.);

W. F. Anderson, Scient. Amer., 273(3): p. 111 (inf. izq.);

IDF Advocate 73, 2013: p. 111 (inf. dcha.).

Diseño de la cubierta: Luz de la Mora.

© RBA Coleccionables, S.A.

© de esta edición: RBA Libros, S.A., 2019.

Avda. Diagonal, 189 - 08018 Barcelona.

rbalibros.com

Primera edición: enero de 2019.

REF.: ODBO118

ISBN: 978-84-9187-606-9

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Introducción

Si el fenómeno de la vida tuviera un manual de instrucciones sería el ADN. Este se encuentra presente, sin excepciones, en todos los seres vivos y guarda en su interior toda la información necesaria para el funcionamiento y el desarrollo de cada organismo en particular. Tras descubrir su existencia y comprender los mecanismos que hacen que nuestra genética determine cómo somos y se traslade de una generación a otra, los seres humanos nos hallamos ahora en disposición de alterarlo en nuestro beneficio.

La información que custodia el ADN se encuentra ubicada en minúsculas unidades básicas conocidas como genes, y cada uno de ellos contiene la clave para producir una determinada molécula, la cual cumplirá con una función definida en el ser vivo. Durante décadas la genética se ha centrado en conseguir descifrar y mapear toda esa información almacenada en el interior de cada célula de nuestro cuerpo. La aplicación práctica resulta evidente. Puesto que innumerables enfermedades tienen una base genética, averiguar la función concreta de cada gen podría tener una importancia capital a la hora de pronosticar el desarrollo de determinadas dolencias y prevenirlas. Pero todavía existen retos mucho mayores. ¿Y si pudiéramos reescribir nuestros genes? Estar en disposición de corregir o eliminar aquellas partes de nuestro ADN que no funcionan correctamente o que sospechamos serán potencialmente la causa de una enfermedad puede representar una auténtica revolución para la medicina moderna, pues además de ofrecer la posibilidad de sanar multitud de patologías, abriría la puerta a erradicarlas de nuestra herencia genética, impidiendo así que pasasen a la generación siguiente.

Actualmente parte de estos desafíos ya son una realidad gracias, por ejemplo, a estrategias tan innovadoras como la terapia génica, cuyo objetivo primordial es silenciar o activar determinados genes, relacionados con enfermedades, mediante la inserción de elementos funcionales ausentes en el material genético de un individuo. El gen sano o corregido se introduce en el tejido u órgano sobre el que se desea actuar a través de vectores virales, que lo traslada al interior del núcleo de las células, erradicando los efectos perniciosos de la expresión genética o reactivando o eludiendo funciones de la célula que ayuden o perjudiquen a la curación del paciente.

Otro ejemplo de los avances científicos en este campo va incluso más allá, ya que permiten modificar directamente el propio genoma. La última y más revolucionaria, la técnica de edición genética CRISPR, una suerte de bisturí a nivel molecular capaz de diseccionar el material genético, posibilita eliminar el gen no deseado y sustituirlo por otro en buen estado. La irrupción de CRISPR ha supuesto un avance sin precedentes para la ciencia médica, pues permite alterar, eliminar o reorganizar de manera muy precisa el ADN de cualquier organismo, incluido el de nuestra especie. Las primeras pruebas efectuadas con animales han dado buena cuenta de la capacidad de esta técnica para corregir defectos genéticos producto de mutaciones causantes, entre muchas otras, de enfermedades graves como la fibrosis quística o la hepatitis B.

Para alcanzar este grado de desarrollo, evidentemente, ha sido necesario un arduo trabajo de investigación en el que, año tras año, la ciencia ha ido ampliando sus conocimientos sobre los complejos procesos que regulan la genética. Hoy día sabemos, por ejemplo, que los genes del núcleo celular se hallan confinados en el interior de unas estructuras conocidas como cromosomas y que cada célula diploide —todas menos las sexuales— de nuestro organismo dispone de 23 pares de ellos, lo que implica que cada gen tiene un duplicado. Se estima que las personas tenemos entre 20.000 y 25.000 genes y que todo el conjunto de genes que albergan nuestros cromosomas tal como está dispuestos en nuestras células conforman el genoma humano.

Precisamente, entre 1990 y el año 2003, se desarrolló el Proyecto Genoma Humano que se propuso la hercúlea tarea de secuenciar un genoma humano completo. Las innovaciones técnicas aplicadas al proyecto permitieron que, pese a las dudas que despertó su ambicioso objetivo inicialmente, se completara de manera exitosa. Lo que en su día supuso una inversión de miles de millones de dólares y años de investigación coordinada en laboratorios repartidos por todo el planeta, hoy ya es posible llevarlo a cabo en apenas una jornada y de manera mucho menos costosa.

Es pues evidente el enorme avance que se ha producido en investigación genética en los últimos años, aunque nada de ello hubiera sido posible sin las esenciales aportaciones de los pioneros de esta disciplina, y especialmente de su principal impulsor, el monje y botánico austríaco Gregor Mendel. Aunque su trabajo cayó en el olvido durante décadas, su redescubrimiento a principios del siglo xx supuso el inicio de la genética como disciplina de trabajo en un marco de ciencia formal, caracterizada por la definición de problemas, el planteamiento de hipótesis y su comprobación mediante experimentos. Durante la primera mitad del siglo XX se definieron los conceptos básicos de la genética y se obtuvo un conocimiento incipiente de sus elementos fundamentales. Para ello se tuvieron que dar avances teóricos y tecnológicos en química, microbiología, e incluso en física: la estructura del ADN se obtuvo gracias a la difracción de rayos X, que es un procedimiento experimental que requiere un profundo conocimiento de la física de los átomos. En su libro ¿Qué es la vida?, publicado en 1944, el físico austríaco Erwin Schrödinger ya especulaba sobre la forma que podría tener una molécula que conservase la información genética, y apuntaba a una forma cristalina, como al final acabó demostrándose.

La primera etapa de adquisición de conocimiento de la genética culminó con la descripción del mecanismo de replicación del ADN por parte del biólogo británico Francis H. C. Crick y su colega estadounidense James D. Watson, en 1953. A ellos cabe atribuirles el hallazgo de la estructura de doble hélice, el modelo del ADN que conocemos y manejamos en la actualidad. Este proceso permite la duplicación del material genético, lo que al fin y a la postre hace posible que la información genética se transmita de una célula madre a otras células hijas y es la base de la herencia del material genético. El desarrollo de técnicas de biología molecular en la década de 1970 dio lugar a la ingeniería genética, es decir, la modificación de genes de organismos vivos para conseguir productos de interés, como los cultivos transgénicos.

El diagnóstico genético fue la primera aplicación de la genética a la salud humana. La posibilidad de detectar malformaciones y enfermedades antes del nacimiento supuso un avance innegable para la medicina. Hoy día, las pruebas genéticas prenatales son ya herramientas de inestimable utilidad para localizar dolencias muy específicas. Una de estas pruebas más significativas es el cariotipo, que revela gráficamente el conjunto de los cromosomas del feto y resulta esencial a la hora de diagnosticar enfermedades vinculadas con la herencia genética que tengan una incidencia elevada. Con el paso de los años, el abanico de opciones se ha visto ampliado, y ahora un diagnóstico genético permite seleccionar a los embriones que están libres de una enfermedad. Incluso, abre la puerta a la selección de un embrión concreto que pueda estar en disposición, una vez nacido, de servir de donante de tejido a sus hermanos para tratar determinadas patologías.

Estos primeros éxitos de la genética en el campo del diagnóstico prenatal permitieron pensar en el siguiente paso: la prevención y el tratamiento de enfermedades después del nacimiento. El buque insignia de la investigación sobre la genética humana es la ya citada terapia génica: la modificación de genes para corregir un defecto que puede causar una enfermedad. También es posible la terapia génica mediante una estrategia inversa: modificar genes para estimular algún sistema de defensa propio del organismo, para que pueda prevenir o curar una enfermedad. Un ejemplo en este sentido es la inmunoterapia del cáncer. La estrategia que siguen los investigadores en este campo es la de es estimular el sistema inmunitario del cuerpo para que detecte y destruya a las células causantes de tumores. En enero de 2017 investigadores de la Universidad de Michigan (EE. UU.) publicaron resultados prometedores en ratones con un cáncer muy agresivo del cerebro, el glioblastoma multiforme, usando una combinación de terapia génica y estimulación del sistema inmunitario. Las pruebas con humanos ya han empezado a realizarse.

Cada vez se conocen más y mejor los mecanismos biológicos que subyacen en las enfermedades humanas, desde las más leves a las más incapacitantes o incluso fatales. Muchas de ellas tienen un componente genético claramente identificado: según la base de datos Online Mendelian Inheritance in Man, actualmente ya se han descrito 3.315 genes que tienen un impacto conocido sobre 4.898 enfermedades, más otros 499 genes que están relacionados con la susceptibilidad a 700 enfermedades complejas o infecciones. Desde que en los años sesenta uno de los fundadores de la genética médica, el cardiólogo estadounidense Victor A. McKusick, iniciase este catálogo de genes relacionados con características humanas, incluidas las enfermedades, la tecnología ha avanzado tanto que ahora muchas de ellas pueden ser objetivo para desarrollar terapias de modificación genética que corrijan la mutación causante de la enfermedad.

Junto a las terapias génicas, la ciencia ha desarrollado otras estrategias y métodos de base genética cuyos objetivos también persiguen erradicar enfermedades que hasta el momento no disponían de tratamientos efectivos. La terapia celular, por ejemplo, ha mostrado notables éxitos y se ha revelado como una aliada especialmente útil para la terapia génica. En este caso, el método utilizado pasa por la introducción en el cuerpo de nuevas células sanas —en muchos casos, modificadas genéticamente— en un tejido u órgano para corregir un defecto o curar una dolencia.

Pero existen otros caminos para combatir la enfermedad a través de los genes. La terapia epigénetica, en este sentido, se diferencia de las anteriores porque no persigue alterar la secuencia de las bases del genoma. En su lugar, lo que se pretende es analizar los principales factores que pueden provocar el silenciamiento o la activación de un determinado gen, y cómo ello puede relacionarse de manera directa con la aparición de la enfermedad.

Diagnosticar, prevenir y curar. Actuar antes de que se inicie el mal, incluso, si es necesario en momentos previos al nacimiento. La capacidad que estamos adquiriendo para interpretar, modificar y manipular de forma deliberada el genoma puede conducirnos en el futuro a erradicar multitud de enfermedades hasta ahora incurables, consiguiendo alargar, así, nuestras expectativas de vida, e incluso diseñar nuestra propia evolución.

Los genes y el futuro del ser humano

Hace menos de dos siglos que el monje agustino y gran naturalista Gregor Mendel, tras largos años cruzando y mezclando distintas plantas de guisante, descubrió las leyes de lo que hoy conocemos como herencia genética. Nada podía hacerle pensar, en aquel tiempo de ciencia incipiente, que apenas ciento cincuenta años después, la investigadora estadounidense Jennifer Doudna y la francesa Emmanuelle Charpentier, desarrollarían una técnica capaz de editar, ya no el ADN de los guisantes, sino el propio genoma humano donde está contenida toda nuestra información genética. La llamada técnica CRISPR es una especie de tijera molecular que hace posible la eliminación de un material genético indeseado y la introducción de otro más favorable.

Gracias a esta técnica, hoy, por primera vez, los científicos pueden alterar, borrar y reorganizar de forma rápida y precisa el ADN, el principal constituyente del material genético de casi cualquier organismo vivo, incluido el de nuestra especie. Durante los últimos años, esta tecnología de edición genética ha transformado la biología.

La sencillez de la técnica le atribuye un enorme potencial, y ya ha provocado su rápida difusión y uso en diferentes países y continentes. Las aplicaciones son numerosas, desde los modelos transgénicos en la investigación básica, la agricultura y la ganadería, hasta el desarrollo de nuevos fármacos y la posible cura de enfermedades genéticas. Es precisamente en este ámbito donde, empleando modelos animales, investigadores de todo el mundo la han utilizado en sus laboratorios para aprender a corregir importantes defectos genéticos, entre ellos, las mutaciones causantes de enfermedades, como la distrofia muscular o la fibrosis quística, así como para eliminar el virus de la hepatitis B, una infección vírica hepática que afecta a más de 250 millones de personas en el mundo.

Pero las inmensas posibilidades de esta revolucionaria técnica en el ámbito de la salud no acaban aquí; recientemente, varios equipos la han usado también para intentar suprimir el VIH (virus de inmunodeficiencia humana) del ADN de células humanas. Por el momento, los resultados en todas estas patologías solo han tenido un éxito parcial, pero muchos científicos siguen convencidos de que la tecnología podría contribuir a curarlas. E incluso erradicarlas, como podría llegan a suceder con la malaria, gracias a mosquitos modificados con esta técnica para que sean incapaces de transmitirla. Al aparearse con sus congéneres, diseminarían un gen de resistencia a la infección de una generación a otra, hasta que muchos menos mosquitos, e idealmente ninguno, pudieran difundir esta letal enfermedad.

Las posibilidades son tan asombrosas que en todo el mundo hay equipos de investigación explorando el enorme potencial de esta revolucionaria técnica que puede llegar a alcanzar a todos los ámbitos de la vida y nos otorga un poder sin precedentes sobre nuestra propia naturaleza.

Sin duda, en menos de un siglo hemos dado pasos de gigante. El avance del conocimiento y del progreso científico ha sido colosal, en especial a partir del siglo xx cuando, en paralelo a la consolidación de la física cuántica y de la teoría de la relatividad, que convulsionaron la idea que teníamos del universo, del espacio y del tiempo, fuimos adentrándonos en los secretos de los genes, las unidades primordiales que almacenan la información que nos define como individuos. Aunque fue el botánico Wilhelm Johanssen quien les dio nombre en 1909, la idea de su existencia se remonta al Neolítico, cuando nuestros antepasados seleccionaban los mejores frutos y los usaban en las próximas cosechas. Incluso eran capaces de domesticar especies vegetales a conveniencia.

Hoy, cientos de siglos después, la evolución en el conocimiento de los genes nos ha llevado a encarar nuevos retos de la ciencia que van mucho más allá de la mera supervivencia. Dominar los entresijos de la transmisión de los caracteres hereditarios nos ha embarcado en una gran aventura que nos hace avanzar con paso firme hacia uno de los grandes anhelos de la humanidad: erradicar de nuestra propia naturaleza aquello que nos hace débiles frente a la enfermedad para conseguir vivir más años y en mejores condiciones. La genética se erige como el pilar básico de ese cometido.

LOS GENES Y LA TRANSMISIÓN DE LA HERENCIA GENÉTICA

En la actualidad sabemos que todos los seres vivos tienen genes, y que estos son los principales causantes de la variedad de la vida en nuestro planeta. De forma simple, se puede decir que un gen es un fragmento de ADN, una molécula hecha de ácido desoxirribonucleico, que contiene la información necesaria para el funcionamiento de cada una de nuestras células durante toda nuestra vida y constituye el vehículo de la herencia de padres a hijos. Con muy pocas excepciones, los genes poseen las instrucciones para hacer proteínas, las biomoléculas esenciales en la estructura y funcionamiento de las células. Los genes se hallan uno al lado de otro, formando hebras que se empaquetan dentro de cada una de nuestras células en unas estructuras denominadas cromosomas.

El tamaño y número de cromosomas varía según la especie. En el caso de los seres humanos son 23 pares de cromosomas, es decir, 46. Contamos con dos copias de genes, uno en cada par, situados en el mismo lugar de esa estructura. Esos «genes duplicados» se llaman alelos; uno lo hemos heredado del ADN materno y el otro del paterno y se expresará uno u otro dependiendo de si el carácter es dominante o recesivo. Solo los cromosomas sexuales, que forman el par número 23, siguen una regla distinta. En las mujeres, los dos son iguales y los denominamos XX, de modo que tienen dos versiones de cada gen localizado en esos cromosomas, igual que ocurre con los otros pares. En los hombres, sin embargo, ese par consta de dos cromosomas distintos, X e Y, muy diferentes en forma y tamaño, y también en contenido. Aunque tienen unos pocos genes en común, la mayor parte son exclusivos de uno o de otro.

Todo ese material genético, hecho de largas cadenas de ADN y proteínas (si lo extendiéramos, obtendríamos una tira de dos metros de longitud), se halla, a modo de réplica, en cada uno de los núcleos de nuestras células, de las que tenemos, más o menos, unos 30 billones. En cada tipo de célula, el ADN actúa como un manual de instrucciones. Todas tienen el mismo, pero cada célula tiene un capítulo u otro «resaltado en negrita» para que siga unas órdenes concretas, según qué parte del cuerpo constituya.

Esa molécula esencial conocida como ADN está formada por una doble cadena de unas unidades básicas llamadas nucleótidos, que resultan de la unión de tres compuestos: un tipo de azúcares simples o monosacáridos, ácido fosfórico y una de las cuatro bases nitrogenadas posibles. Estas bases son unos compuestos orgánicos cíclicos (una serie de átomos de carbono unidos en forma de lazo o anillo) que son algo así como el «abecedario» genético, que es más bien corto porque tiene solo cuatro «letras», correspondientes a los nombres de esas bases: la A de adenina, la C de citosina, la T de timina y la G de guanina. El ADN de una célula humana está formado por tres mil millones de pares de bases y un gen resulta de unir varios miles de nucleótidos con una secuencia de bases concreta (fig. 1).

FIG. 1En la figura se muestra la estructura del ADN dentro del núcleo celular. Organizado en cromosomas, el ADN, en forma de doble hélice entrelazada, es una sucesión de nucleótidos formados por bases nitrogenadas.

Si cogemos todo el conjunto de genes que albergan nuestros cromosomas tal como está dispuesto en nuestras células, obtenemos el genoma humano. Este está compuesto por poco más de 22.000 genes, menos que los 33.434 que tiene el de la vid y aproximadamente los mismos que el de un ratón doméstico. Todo indica que no hay una relación entre el número de genes y la complejidad del organismo, como puede apreciarse en la tabla de abajo, y que las características que nos hacen ser humanos no están escritas de manera tan simple en el genoma. Y es que, en realidad, los genes que codifican proteínas ocupan solo un 2 % del genoma. La utilidad del aproximadamente 98 % de ADN restante es, hoy día, un misterio resuelto a medias. No en vano, hasta hace bien poco, se lo conocía como ADN basura porque no es codificante, es decir, no da ningún tipo de órdenes a las células. Pero hoy se sabe que ese ADN erróneamente calificado como basura tiene un papel esencial en la regulación de la expresión de los genes, pues es capaz de hacer que unos genes estén activos y que otros se mantengan inhibidos, aunque hará falta todavía seguir investigando para determinar exactamente cuál es su papel.

Pero ¿cómo procesa la célula las órdenes genéticas? Para comprender ese complejo mecanismo es necesario profundizar en los tres procedimientos que llevan a cabo esos ácidos nucleicos para sostener el entramado de la vida (fig. 2).

FIG. 2Los tres mecanismos gracias a los cuales se transmite y se expresa la herencia genética: la replicación, la transcripción y la traducción.

El primer paso es asegurarse la perdurabilidad, lo que hace mediante el proceso de la replicación, durante el cual el ADN parental se abre como si fuera una cremallera, y cada hebra ejerce de molde para sintetizar una nueva cadena, creando un copia idéntica formada por una parte «vieja» y una parte «nueva». El segundo es el que permite que las células puedan «leer» la secuencia de bases de los genes que alberga en su núcleo, la transcripción. Para las células es vital poder «comprender» esa secuencia genética para lanzarse a fabricar proteínas, esenciales para el desarrollo de los procesos biológicos. Pero, para ello, es necesario que la información genética se traslade desde el ADN que está empaquetado en el núcleo de la célula hasta el citoplasma —todo lo que hay entre el núcleo y la membrana—, donde se halla la maquinaria celular de síntesis de proteínas. De esa transcripción de datos se encarga otro ácido, el ribonucleico, conocido por sus siglas ARN, en concreto el denominado ARN mensajero, o ARNm. Este ARN mensajero, formado por una sola cadena en lugar de dos como el ADN, también contiene secuencias de «letras» agrupadas de tres en tres, pudiendo así copiar esas «palabras» únicas que encierra cada gen. En resumen, durante la transcripción la maquinaria celular copia la secuencia de genes en ese ARN mensajero. Y este, una vez realizado el proceso de copia, libera esos datos en el citoplasma y se inicia el tercer proceso, el de traducción, siguiendo una serie de reglas que constituyen el código genético. Una especie de «diccionario» que permite establecer la correspondencia entre los tripletes de bases y los aminoácidos. En la maquinaria celular, las encargadas de la traducción que hará posible la expresión de los genes son unas estructuras llamadas ribosomas. En ellas se leen los datos del ARN mensajero y se traducen a la secuencia de aminoácidos que constituirá una proteína concreta con una función determinada. Además del ARNm, otros tipos de ácido ribonucleico llevan a cabo importantes funciones no codificantes, es decir, que no se traducen en una proteína pero son imprescindibles en el desarrollo de ese complejo proceso. El papel de intermediario que hace el ARN lo convierte en una herramienta útil en algunas técnicas modernas de ingeniería genética, como veremos más adelante.

El planteamiento teórico de los tres procedimientos que llevan a cabo ADN y ARN fue expuesto ya en 1958 por el biólogo británico Francis H. C. Crick —quien cinco años antes había definido junto con su colega estadounidense James D. Watson la estructura de doble hélice del ADN— y se conoce como el dogma central de la biología molecular. Su hipótesis dice que el flujo de información en los sistemas biológicos va siempre en la misma dirección: el ADN se replica antes de que la célula se divida, con el fin de dotar a cada célula hija de una copia idéntica del material genético; después, una de sus cadenas —llamada cadena codificante— se transcribe a ARN, y finalmente este se traduce a proteínas. Pero la información contenida en las proteínas va en una sola dirección: no se puede transmitir de vuelta al ARN o al ADN. Esto es importante si hay que realizar una modificación genética, porque obliga a trabajar siempre con ADN si los cambios tienen que ser permanentes. Es decir, el ADN y el ARN modifican la proteína, pero un cambio en las proteínas no transmitirá la información al ADN y, por lo tanto, no pasará a la siguiente generación. Las terapias farmacológicas modifican el funcionamiento de las proteínas, y por eso su efecto se limita a la persona que toma el fármaco y al tiempo que dure su tratamiento. Las terapias génicas modifican el ADN de las células, y esas modificaciones deberían poder pasar a la siguiente generación celular.

Sin embargo, desde que Crick postuló su «dogma», los avances de la biología molecular y la genética han revelado la existencia de procesos entonces desconocidos que han obligado a incluir algunas excepciones. Uno de ellos es la transcripción inversa, un mecanismo que emplean algunos virus para sintetizar ADN a partir de ARN, y otro, la replicación del ARN, que también llevan a cabo ciertos virus. Estas capacidades extraordinarias convierten a los virus en herramientas muy útiles para la manipulación genética, como veremos enseguida.