Kitabı oku: «Медицинские вопросы и проблемы подростков, больных муковисцидозом», sayfa 5

4. Европейские требования к переходу на взрослую медицинскую помощь

В 2005 г. комитет по консенсусу, назначенный Европейским обществом муковисцидоза, разработал стандарты медицинской помощи пациентам с CF, включающие требования к переходной медицинской помощи с педиатрического на взрослое медицинское обслуживание¹⁴⁴. Их ключевыми пунктами являются следующие.

• Переход на взрослую медицинскую помощь должен происходить в раннем взрослом возрасте, составляющем 16–19 лет.

• Подход к определению возраста перехода должен быть гибким, но переход завершается к 19-летнему возрасту.

• В редких случаях переход может быть замедлен или ускорен по психологическим или медицинским показаниям, например в связи с трансплантацией или задержкой развития.

• Идея перехода на взрослую медицинскую помощь должна внедряться вскоре после постановки диагноза. Все пациенты и их родители должны иметь возможность встретиться с взрослой бригадой перед переходом.

• В деталях перехода должна присутствовать гибкость.

• Между взрослыми центрами и соответствующими детскими клиниками должен быть разработан совместный страховой полис.

• С 15-19-летним подростком должна работать объединенная бригада представителей педиатрической и взрослой медицинской службы. Всеми прикрепленными членами бригад должен быть представлен отчет по переходу, включающий подробности диагноза и планы на последующую медицинскую помощь, а также прочие вопросы особой важности для пациента и родителей.

5. Модель протокола перехода

Протокол перехода может предложить структуру предоставления медицинской помощи при CF. Такой инструмент должен быть соответствующим возрасту и исчерпывающим как для педиатрической бригады, так и для многопрофильной бригады взрослой медицинской помощи. Основная цель протокола перехода для медицинской помощи пациентам с CF состоит в облегчении разработки системы, гарантирующей непрерывность в таких областях, как обучение психологической адаптации к изменениям, представление информации о состоянии здоровья и медицинской помощи, поддержка семьи и социальных структур и подготовка рекомендаций по оказанию самопомощи.

5.1. Ключевые элементы для детских медицинских учреждений

В протоколе перехода должны быть сформулированы приоритеты для бригады педиатрической помощи, включающие ее партнерские взаимоотношения с молодым человеком, его родителями и бригадой взрослой медицинской помощи:

• обучение родителей и их ребенка практическим и теоретическим навыкам, связанным с CF;

• мониторинг стратегий психологической адаптации, принятых родителями и ребенком, и при необходимости обсуждение с ними этих стратегий;

• стимулирование родителей постепенно передавать ответственность за медицинскую помощь ребенку;

• помощь подростку в принятии им ответственности за свое лечение, решении проблем; обучение независимости;

• коррекция образа жизни подростка (алкоголь, лекарственные средства, питание и физическую активность), забота о его сексуальном здоровье, детородной функции, способности к продолжению образования и трудоустройству;

• сопровождение подростка при его посещениях педиатра без родителей;

• поддержка и советы родителям и ребенку при выборе ими взрослой больницы;

• помощь родителям и ребенку при посещении взрослой клиники.

5.2. Ключевые элементы для взрослых медицинских учреждений

В пределах взрослого центра помощи больным CF в протоколе перехода следует учитывать следующие ключевые элементы:

• укрепление имеющихся практических и теоретических навыков, касающихся CF, и обучение новым;

• внимание к новому распределению ролей: меньшая вовлеченность родителей и большая ответственность подростка за его собственную медицинскую помощь и терапию;

• продолжение коррекции образа жизни (алкоголь, лекарственные средства, питание и физическую активность), забота о его сексуальном здоровье, детородной функции, способности к продолжению образования и трудоустройству;

• дальнейшее развитие навыков самопомощи.

Задолго до действительного перехода бригаде взрослой профессиональной медицинской помощи следует отправить письменные рекомендации, которые должны включать историю болезни, осложнения, госпитализации, лечение, осложнения лечения, текущий прием лекарственных средств, операции и возможные осложнения, а также психосоциальное развитие пациента.

6. Выводы

Подростки предпочитают компетентных и честных работников здравоохранения, внушающих доверие и заботящихся об их потребностях. Поскольку они постепенно вырастают из детского окружения, они желают, чтобы отношение к ним персонала стало в меньшей степени детским и более соответствующим возрасту, и приветствуют обращение с ними как с равными партнерами по медицинской помощи. Профессиональные работники здравоохранения должны наводить справки, касающиеся этих предпочтений, и соответственно регулировать стиль общения.

В данном процессе перехода важная роль отведена каждому участнику. Проблема для всех действующих лиц состоит в том, чтобы постоянно приспосабливаться к непрерывному развитию и оставаться восприимчивыми к новым изменениям; процесс перехода является индивидуальным процессом.

Не все детские или взрослые службы здравоохранения имеют необходимые системы поддержки, рекомендованные существующими руководствами.

Тем не менее важнейшим элементом работы является общение и способность выслушивать пациента, что возможно для каждого вовлеченного в процесс перехода.

Глава 4
Рост, повреждение и репарация легкого при муковисцидозе

Jane С. Davies, MB ChB, MRCP, MRCPCH, MD

Departments of Paediatric Respiratory Medicine and Gene Therapy, Imperial College, London, UK

Корреспонденция:

Jane С Davies, MB ChB, MRCP, MRCPCH, MD

Department of Gene Therapy National

Heart and Lung Institute Emmanuel

Kaye Building Manresa Road London

SW3 6LR UK

Tel: +44-207-3518333

Fax: +44-207-3518340

E-mail: j.c.davies@imperial.ac.uk

1. Нормальный рост легкого

1.1. Пренатальное развитие

Пренатальное развитие сложных разветвленных дыхательных путей и альвеол, в которых происходит газообмен, традиционно делят на четыре фазы¹⁴⁵.

1. Эмбриональная фаза (недели 0–6): в течение данного периода органогенеза легкое выглядит как вентральный зачаток пищевода. Долевые и сегментарные участки цилиндрического эпителия формируются по мере развития дыхательных путей.

2. Псевдожелезистая фаза (недели 6-16): начинается субсегментарное разветвление, направляемое мезенхимальными сигналами; все дыхательные пути, в которых не происходит газообмен, и сосудистые структуры полностью формируются к концу данного периода. В течение этой фазы эпителиальная клеточная дифференциация начинается проксимально и распространяется дистально; начинают появляться слизистые железы, и в стенках дыхательных путей закладывается хрящевая и гладкомышечная ткань.

3. Каналикулярная фаза (недели 16–24): характерным признаком данной фазы является развитие легочной паренхимы, которая будет дифференцироваться в альвеолы, и параллельное увеличение капиллярных структур. Эпителий преобразуется из кубического вида в более плоские структуры в тесном контакте с мелкими сосудами. В отличие от развития дыхательных путей, образование альвеол начинается на периферии под воздействием ростовых факторов и сигналов эпителиального происхождения и развивается проксимально; распознаваемые пневмоциты типа I и II присутствуют к 20-м неделям, хотя продуцирование сурфактанта не начинается до более поздних этапов беременности. К концу этого периода альвеолярные структуры, в которых происходит газообмен, являются тонкостенными, обеспечивая эффективную структуру газообмена крови, и сурфактант начинает продуцироваться на поверхности эпителия.

4. Мешотчатая фаза (неделя 24 – окончание срока): данный период представляет собой период, в течение которого образуются альвеолярные ходы и мешочки, число кровеносных сосудов резко увеличивается, и значительно увеличивается площадь поверхности легкого. Продуцирование сурфактанта возрастает, чтобы способствовать выживанию вне матки.

К настоящему времени большинство из имеющихся данных позволяет предположить, что эти механизмы хорошо сохраняются и являются нормальными у плода с муковисцидозом. Аутопсичные образцы, взятые несколько десятилетий назад, показали некоторую степень обструкции подслизистых желез или расширение ацинусов подслизистых желез^146147148, но в остальном – нормальную морфологию легкого; в других исследованиях не смогли обнаружить даже эту аномалию¹⁴⁹. В исследованиях транзиторной, внутриамниотической генотерапии CF регулятора трансмембранной проводимости (CFTR; от англ. transmembrane conductance regulator) на мышах CF выдвинута гипотеза, что CFTR является важным регулятором дифференциации легкого антенатально и постепенно изменяет летальный кишечный фенотип¹⁵⁰, хотя эти результаты не были повторены в последующем исследовании с использованием аналогичных методов¹⁵¹.

1.2. Постнатальное развитие

Число дыхательных путей и система разветвления полностью формируются к окончанию срока беременности, но периферические дыхательные пути являются короткими, и паренхима содержит многочисленные транзиторные протоки и мешочки. Теперь известно, что большая часть альвеоляризации, посредством которой эти структуры вырастают до многочисленных, полностью сформированных альвеол, происходит после рождения. Первоначально считали, что она завершается в пределах первых 2 лет жизни, хотя в некоторых работах, начиная с 1960-х годов, предположили, что она может продолжаться вплоть до примерно 8-летнего возраста¹⁵². Недавно Narayanan et al. применили метод визуализации с помощью гиперполяризационного магнитного резонанса на основе гелия, чтобы исследовать альвеоляризацию после этого возраста¹⁵³. В этом исследовании получено первое свидетельство того, что этот процесс не прекращается в ранний период жизни, вероятнее, он продолжается на протяжении всего подросткового периода до раннего взрослого возраста. Эти данные относятся к ранней стадии заболевания легких при CF и являются более важными, если необратимое повреждение легкого происходит в период незавершенного роста легкого.

2. Механизмы повреждения и поражения дыхательных путей при CF

2.1. Инфекция и обострения заболевания легких

Основой патофизиологии дыхательных путей при CF является аномальный ионный транспорт на поверхности эпителия, приводящий к низкому объему перицилиарной жидкости (PCL; от англ. periciliary liquid), дегидратированной вышележащей слизи и нарушенному мукоцилиарному клиренсу (МСС; от англ. mucociliary clearance)¹⁵⁴. Тем не менее in vivo само по себе отсутствие нормального гена CFTR может быть недостаточным для снижения МСС. В модели на культуре, подвергнутой воздействию фазового движения, предназначенной для моделирования легкого in vivo, в PCL присутствовали высокие уровни аденозинтрифосфата (АТФ), которые корректировали ионный транспорт и за счет этого поддерживали высоту PCL и МСС¹⁵⁵. Данное исследование подразумевало необходимость «второго удара», в данном случае в форме вирусной инфекции, которая повышает АТФ-фазы и нарушает хорошо поддерживаемый баланс. Поскольку ни одному ребенку невозможно избежать таких инфекций, МСС, вероятно, становится аномальным на каком-либо этапе между рождением и полным созреванием легких. Относительная частота бактериальных инфекций и тягучая слизь, выделяющаяся у ребенка младшего возраста, несомненно, подтверждала бы это мнение.

В возрасте от младшего школьного до подросткового, несмотря на современные, агрессивные стратегии эрадикации, большинство детей с CF имеют в анамнезе перенесенные бактериальные инфекции нижних дыхательных путей, и у значительной их части инфекция становится хронической. Наиболее распространенным организмом является Pseudomonas aeruginosa, хотя нередкими являются хронические инфекции Staphylococcus aureus и новые грамотрицательные патогены, такие как Stenotrophomonas maltophilia и Achromobacter xylosoxidans¹⁵⁶.

Если в раннем детстве атипичные микобактерии являются редкими, они становятся более частыми с увеличением возраста, причем Mycobacterium abscessus представляет собой организм, обладающий наибольшим потенциалом неблагоприятных клинических последствий и наиболее проблематичный для лечения. Отчасти возрастающая распространенность этих организмов параллельно с такими видами грибов, как Aspergillus fumigatus, по-видимому, связана с кумулятивной нагрузкой антибиотиков, которые получают эти юные пациенты, хотя, вероятно, другие факторы также являются релевантными. Возрастающая сосредоточенность на молекулярных методах для исследования всего «микробиома», вероятнее, чем только селективная культура микроорганизмов, привела к осознанию того, что в дыхательных путях при CF присутствуют многочисленные виды¹⁵⁷¹⁵⁸; остается определить, какие из них являются наиболее релевантными клинически, а какие из них могли бы быть действительно полезными.

Что касается P. aeruginosa, в частности, теперь стало понятнее, как эта бактерия приспосабливается к легкому при CF и переходит в хроническое состояние¹⁵⁹. Альгинат синтезируется в результате спонтанных мутаций в гене Мис А, приводящих к мукоидному фенотипу. Механизм бактериальной чувствительности, посредством которого растворимые молекулы, такие как ацилгомосериновые лактоны, свободно диффундируют через бактериальные клеточные стенки, работает таким образом, что их концентрация, являющаяся индикатором бактериальной плотности, запускает образование биопленок, внутри которых бактерии изолированы как от защитных механизмов хозяина, так и от антибиотиков. Бактерии внутри биопленок метаболически неактивны, делятся очень медленно, и в этом состоянии антибиотики, даже если они присутствуют в окружающем пространстве, будут неэффективными. На пике данного хронического состояния инфекции пациенты испытывают обострения ее симптомов (усиленный кашель, выделение мокроты, изменение консистенции или цвета мокроты, одышка, сухие свистящие хрипы и реже лихорадка) при сопутствующем снижении функции легких¹⁶⁰. Причина (причины) этих обострений не полностью понятна. Вирусы вовлечены¹⁶¹ и могут быть важнее в детстве, чем во взрослом возрасте. Большинство данных свидетельствует против нового патогена или массового увеличения бактериальной нагрузки в большинстве случаев. Возможные альтернативные объяснения включают незаметное изменение в относительных пропорциях количеств бактерий в пределах микробиома, изменения в фенотипе и секреции экзопродукта основными бактериями или даже изменение воспалительной реакции. Какой бы ни была лежащая в основе причина, такие обострения далеки от доброкачественных, поскольку сопровождаются длительным ухудшением функции легких¹⁶², и действительно, приблизительно у 25 % пациентов они приводят к резкому падению функции легких, не способной вернуться к базовому уровню¹⁶³¹⁶⁴.

2.2. Воспаление дыхательных путей

На воспаление при CF преобладающее влияние оказывает увеличение количества нейтрофилов, проходящих в просвет дыхательных путей. Хотя в моделях ксенотрансплантатов получены некоторые данные о том, что сами по себе мутации в гене CFTR могут быть провоспалительными, большинство данных клинических исследований¹⁶⁵ и более недавние данные, полученные на модели CF у свиней¹⁶⁶, указывают, по мнению автора, на воспаление как на вторичное явление. Пусковым механизмом могут быть вирусные, бактериальные или грибковые инфекции или, возможно, даже вдыхание вещества в виде частиц в загрязненном воздухе. Эпителий и резидентные макрофаги продуцируют ряд провоспалительных медиаторов, являющихся хемоаттрактантами для нейтрофилов. Интересно, что, даже скорректированные по числу патогенов, уровни нейтрофилов и соответствующих медиаторов являются более высокими в нижних дыхательных путях пациентов с CF, чем у детей с бактериальной инфекцией нижних дыхательных путей, не страдающих CF¹⁶⁷. Предложено несколько механизмов, включающих повышенное связывание патоген-ассоциированных молекулярных паттернов с их паттерн-распознающими рецепторами¹⁶⁸, более высокие уровни активации кальций-зависимой передачи сигнала¹⁶⁹ и перегруз эндоплазматического ретикулума неправильно процессированным белком CFTR¹⁷⁰.

Чтобы воспалительный ответ был наиболее полезным для хозяина, необходимо, чтобы он был и инициирован и остановлен правильно. Что касается последнего, ответ при CF оказывается недостаточным. Интерлейкин (ИЛ) – Ю, один из основных противовоспалительных цитокинов, снижен в дыхательных путях при CF¹⁷¹, и показано, что уровни липоксинов, являющихся основными медиаторами разрешения воспаления, также являются низкими¹⁷². Несколько исследований подтверждает концепцию замедленного апоптоза в нейтрофилах при CF¹⁷³. Эти и другие механизмы могут объяснить трудноизлечимое воспаление, наблюдаемое в дыхательных путях в случаях CF при отсутствии явной инфицированности. Хотя некоторые интерпретируют эти данные как подтверждающие гипотезу первичного воспаления, автор предположил бы, что посредством этих механизмов равновероятно достигается цитолиз бактерий, но их нормальное удаление из дыхательных путей замедлено в результате нарушенного апоптоза или недостаточности противовоспалительных механизмов переключения.

Как только нейтрофилы попадают в дыхательные пути, их деятельность состоит в том, чтобы способствовать устранению инфицирующих организмов, и данный механизм хорошо действует у хозяев, не страдающих CF, при инфекциях нижних дыхательных путей. Он может быть полностью эффективным на ранней стадии CF и успешно устранять микроорганизмы, в частности при помощи правильного распознавания инфекции и направленного введения антибиотиков. Тем не менее на более поздних стадиях заболевания и конкретно к подростковому возрасту присутствие хронической инфекции, несмотря на значительную нейтрофилию, подразумевает, что защитные механизмы хозяина теперь не полностью эффективны. Существуют некоторые данные, позволяющие предположить, что, поскольку лейкоциты экспрессируют CFTR, их функция при CF является наследственно аномальной; это подтверждает работа на мышиных моделях, перенесших трансплантацию костного мозга (как и ряд клинических исследований)¹⁷⁴. Кроме того, как только присутствует значительное воспаление, протеазы нейтрофильного происхождения расщепляют рецепторы, вовлеченные в клиренс бактерий с поверхности соседних нейтрофилов, что делает их неактивными¹⁷⁵. Таким образом, на ранних стадиях заболевания защитные механизмы хозяина/воспалительный ответ могут достаточно хорошо сохраняться, но на поздних стадиях, в подростковом и более старшем возрасте, они могут начать страдать в результате их собственной избыточности. Это является клинически значимым, поскольку, помимо неспособности осуществлять свою основную функцию, воспалительный ответ приводит к высоким локальным уровням ферментов, таких как нейтрофил-эластаза, матриксные металлопротеиназы и катепсины¹⁷⁶. Эти ферменты нарушают функцию вновь вовлеченных воспалительных клеток, но также, вероятно, являются основной причиной деструкции стенок дыхательных путей, которая переходит в рентгенологически видимый бронхоэктаз и в конечном счете ведет к сокращенной продолжительности жизни.

2.3. Ремоделирование и деструкция стенки дыхательных путей

Легкие от пациентов, умерших от CF, или удаленные перед трансплантацией (в наши дни, к счастью, лишь немногие из них от подростков), характеризуются массивной бронхиальной дилатацией, утолщением стенок дыхательных путей, обструкцией слизистых желез и нижележащим фиброзом. Относительно длительный период времени, в течение которого происходит это преобразование здоровых дыхательных путей, каковыми они были при рождении, и ограниченное число доступных методов делает затруднительным исследование этого процесса. С использованием бронхоскопического лаважа и эндобронхиальной биопсии показано, что ремоделирование начинается уже в детстве: утолщение ретикулярной пластинки базальной мембраны, увеличенное количество гладкомышечной ткани и повышенные уровни гликозаминогликанов являются показателями разрушения ткани¹⁷⁷¹⁷⁸. Другие группы исследователей сообщили о повышенном уровне таких продуктов разрушения, как десмозин, в моче¹⁷⁹. Некоторые из этих процессов, по-видимому, непосредственно связаны с воспалением в дыхательных путях, но другие кажутся не связанными с ним, что позволяет предположить параллельный процесс; тот факт, что воспалительный инфильтрат в самой стенке дыхательных путей в значительной степени состоит из Т-клеток¹⁸⁰, включающих вновь описанный фенотип Th17¹⁸¹, может быть связан с этим и требует дальнейшего исследования.