Kitabı oku: «Патогенез рака», sayfa 5

ОСНОВА

Основой роста и развития Мононуклеарного онкогенеза является стволовая злокачественная клетка, а основой «зарождения» стволовой злокачественной клетки является возврат тканевого Мононуклеара, имеющего генотипические и эпигенетические изменения, к эмбриональному состоянию во время митоза, блок дифференцировки на полипотентном или унипотентном уровне и трансформация. В красном костном мозге при канцерогенном воздействии (ионизирующее излучение, экзо- и эндоканцерогены, вирусы) возникает характерный спектр нарушений на генном, хромосомном и геномном уровнях: амплификации (увеличение копийности генов), делеции, инсерции, транслокации, микромутации (точковые замены, микроделеции, микроинсерции) и др., полипотентной клетки-предшественницы родоначальницы миелопоэза с последующим развитием в Моноцитарный росток (II класс) или унипотентной клетки-предшественницы родоначальницы Моноцитов (III класс) по рецессивному признаку. В результате в организме-носителе появляется инициированная клетка – Мононуклеар, имеющий генотипические изменения ядерной ДНК, но фенотипически представленный как нормальная клетка (Промоноцит, Моноцит). Инициированная клетка, сохраняя этапы своего развития в красном костном мозге и сосудистом русле, выходит в очаг хронического воспаления и, наконец, попадает в изолированную микрополость. Здесь в окружении агрессивной бескислородной среды у нее развиваются структурные изменения клеточной мембраны и химические изменения в цитоплазме – эпигенетические изменения. Возникает тканевой Мононуклеар, имеющий генотипические и эпигенетические изменения, – это и есть потенциальная клетка-предшественница первичной стволовой злокачественной клетки солидных опухолей. Такой Мононуклеар остается внешне нормальным до тех пор, пока находится в интерфазе, но как только приступит к митозу, все изменения станут очевидными и проявят себя. Известно, что каждый Промоноцит и Моноцит в тканях превращается в процессе трансформации в органо- и тканеспецифический Макрофаг. Трансформация – это череда делений клетки, при которых происходят последовательно ее фенотипические изменения под влиянием микроокружения. Промоноцит или Моноцит, имеющий генотипические и эпигенетические изменения, производит попытку трансформации в Макрофаг и начинает процесс митоза, во время которого происходит возврат к эмбриональному состоянию. Однако после митоза проявляется уровень генотипических изменений, вследствие чего возникает блок дифференцировки дочерних клеток и трансформация, в течение которой проявляется характер генотипических изменений ядерной ДНК. В результате «зарождается» неустойчивая активная система – стволовая злокачественная клетка, сохранившая многие основные способности и возможности материнской клетки – тканевого Мононуклеара (Промоноцита, Моноцита), полностью не ушедшая от эмбрионального состояния и приобретающая новые способности своей новой жизни: возможность бесконтрольного деления, автономного регулирования, бессмертность популяции и др. Стволовая злокачественная клетка является пролиферирующей соматической клеткой, обладающей определенным уровнем потентности, который соответствует уровню, на котором произошли генотипические изменения в костномозговой клетке во время гемопоэза.

1. Если генотипические изменения в костномозговой клетке произошли на уровне полипотентной клетки-предшественницы родоначальницы миелопоэза с последующим развитием в Моноцитарный росток (II класс), то тканевой Мононуклеар трансформируется в полипотентную стволовую злокачественную клетку, обладающую выраженной фенотипической гетерогенностью и возможностью появления клетки-«химеры» с множественной дифференцировкой.

2. Если генотипические изменения в костномозговой клетке произошли на уровне унипотентной клетки-предшественницы родоначальницы Моноцитов (III класс), то тканевой Мононуклеар трансформируется в унипотентную стволовую злокачественную клетку, обладающую минимальной фенотипической гетерогенностью.

«Зародившаяся» стволовая злокачественная клетка за счет пролиферации создает клон истинных злокачественных клеток. Под влиянием факторов роста, выделяемых истинными злокачественными клетками в межклеточное пространство, появляются «условно злокачественные клетки» – фенотипически измененный покровный или железистый эпителий. Истинные злокачественные клетки являются пусковым механизмом, регулятором и активатором роста и развития злокачественного процесса.

МЕХАНИЗМ

Механизм возникновения, роста и развития Мононуклеарного онкогенеза представляет собой сложный процесс, когда каждое последующее действие – результат предыдущего, каждое действие имеет свои отличительные особенности и онкогенез может закончиться по тем или иным причинам на каждом из них. Предопухолевые заболевания организма и патологические изменения местных тканей в зоне хронического воспаления способствуют формированию изолированной микрополости как будущего «предопухолевого» ложа. Изолированная от микроокружения микрополость содержит в себе агрессивную специфическую жидкость в бескислородной среде. Медиаторы воспаления инициируют дополнительное требование необходимости в специфических тканевых иммунокомпетентных клетках, поэтому стимулируется гемопоэз и усиливается выработка в красном костном мозге Мононуклеаров, т.к. костномозгового резерва они не образуют. Во время ускоренного производства костномозговых Мононуклеаров и под канцерогенным воздействием возникают генотипические изменения ДНК ядра стволовых клеток гемопоэза, разного уровня потентности по рецессивному признаку. После выхода в ткани Мононуклеары с генотипическими изменениями ядерной ДНК, проникают в изолированную микрополость, где подвергаются воздействию агрессивной жидкости в бескислородной среде – появляются эпигенетические изменения. В процессе митоза Мононуклеара, имеющего генотипические и эпигенетические изменения, «зарождается» первичная стволовая злокачественная клетка, которая делится с формированием однотипных или гомогенных злокачественных клеток и образует моноклональный злокачественный «зародыш» – клон злокачественных клеток в пределах оболочки изолированной микрополости. Последующее деление злокачественных клеток приводит к увеличению их критической массы (количества) и сопровождается усилением их злокачественности (злокачественная прогрессия), что способствует разрушению оболочки изолированной микрополости. Выход злокачественных клеток в межклеточное пространство и вовлечение в злокачественный процесс стромы органа или ткани означает начало организации первичного злокачественного очага. Злокачественный очаг увеличивается в размере за счет активной пролиферации, аппозиционного и инвазивного роста. Активное проникновение истинных злокачественных клеток через тканевые барьеры (инвазивный рост), а также стимулиция роста кровеносных сосудов (ангионеогенез) способствуют проникновению злокачественных клеток в сосудистое русло и организации вторичного злокачественного очага (метастаза).

ОСОБЕННОСТИ

Особенностью формирования «предопухолевого» ложа является обязательное наличие предопухолевых заболеваний организма в целом и предопухолевых патологических изменений местных тканей в частности. В нормальных здоровых тканях возникновение злокачественного процесса невозможно. Особенностью подготовки клетки к трансформации в злокачественную клетку является многостадийность процесса. При этом на каждой стадии имеются свои особенности, определяющие возможность продолжения процесса, при котором могут возникнуть решающие генотипические и эпигенетические изменения. Особенностью «зарождения» первичной стволовой злокачественной клетки является обязательное вступление в процесс митоза клетки, имеющей генотипические и эпигенетические изменения. Только в ходе МИТОЗА происходит реализация механизма трансформации и проявляются уровень и характер генотипических изменений. При этом механизм трансформации происходит в изолированной микрополости и, тем самым, уходит из-под влияния и контроля местных тканей. Особенностью роста злокачественного очага является его автономность и способность к самоорганизации и саморегуляции. Используя организм-носитель как основу для собственного развития, злокачественный процесс подчиняет нормальные клеточные и неклеточные структуры жизненно важных органов и систем. Особенностью механизма проникновения Мононуклеара из сосудистого русла в ткань, а злокачественных клеток из первичного очага в сосудистое русло является использование одного и того же участка микроциркуляторного русла – посткапилляра и венулы. Образно говоря, «через какие «двери» клетки вышли, через те же и вернулись». Особенностью развития злокачественного процесса является извращенное повторение эмбрионального гемопоэза. Организм-носитель неосознанно «подключает» ложный вариант усиления своей способности к выживанию за счет поддержания отдельных стареющих органов. В действительности этот путь – тупиковый, а механизм – губительный.