Kitabı oku: «Prostatakrebs-Kompass», sayfa 8
3.6.2 Tumorstammzellen: Hochaffin für IGFs und Insulin
Tumorstammzellen haben die unlimitierte Möglichkeit zur Selbsterneuerung und sind im Wesentlichen für das Überleben des Tumors und das hohe Rezidivrisiko nach Primärtherapien verantwortlich. Den IGFs und Insulin kommt auch im Stammzellstoffwechsel eine zentrale Rolle zu. Beispielsweise beruht die Pluripotenz und Regenerationsfähigkeit menschlicher embryonaler Stammzellen auf der Wirkung von IGF-2 (Bendall et al., 2007; Belfiore und Malaguarnera, 2011). Speziell Stammzellen haben einen hohen Anteil an Insulinrezeptoren vom Typ IR-A, der eine besonders hohe Affinität zu IGFs besitzt. Die Überexpression des IR-A bei Tumorstammzellen führt zur Entdifferenzierung und zu stammzellähnlichem Verhalten. IR-A induziert größtenteils mitogene Signalwege sowie antiapoptotische Signale (Belfiore und Malaguarnera, 2011).
Die physiologische Kontrolle des Glukose-Stoffwechsels beruht auf einer phasischen Insulinsekretion in Reaktion auf die Nährstoffzufuhr und einer selektiven Expression von Insulinrezeptoren in den Zielorganen. Wann immer eine oder mehrere dieser Regulationsebenen gestört sind, wird die mitogene und antiapoptotische Wirkung des Insulinrezeptors verstärkt und kann die Entstehung von Krebs fördern. Anhaltende Hyperinsulinämie auf der einen Seite und aberrante IR-Überexpression auf der anderen Seite sind daher verbunden mit Krebsinitiierung und -förderung (Belfiore und Malaguarnera, 2011).
Systemische Erkrankungen wie Adipositas, Diabetes mellitus oder das metabolische Syndrom sind nicht nur als Herz-Kreislauf-Risikofaktoren zu betrachten, sondern auch als Krebsrisikofaktoren (Belfiore und Malaguarnera, 2011). Eine Prävention oder Intervention dieser Erkrankungen erfolgt am besten und mit den geringsten Nebenwirkungen in Form einer Ernährungsumstellung wie in Kapitel 7 (ab Seite 201) beschrieben.
3.7 Einfluss von Entzündungsprozessen und oxidativem Stress
Die akute Entzündung ist eine lebenswichtige Immunantwort. Sie dient dazu, Krankheitserreger zu zerstören und Wunden zu heilen. Wenn der komplexe entzündliche Prozess jedoch chronifiziert und entgleist, kann dieser auch zu Herzinfarkt, Krebs, Diabetes, Alzheimer-Demenz und zahlreichen Autoimmunerkrankungen führen. Sehr lange nicht beachtet, sind verschiedene Krankheitserreger (z. B. Helicobacter pylori), die chronische Entzündungen verursachen, inzwischen als wichtige prokanzerogene Faktoren anerkannt. Weltweit werden Infektionen für 15 % aller Karzinome verantwortlich gemacht (Kuper et al., 2000). Die Rolle von Entzündungsprozessen bei der Immortalisierung von Krebsstammzellen wurde ausführlich dargestellt.
In einem Review von Schottenfeld und Beebe-Dimmer (2006) werden 20 - 25 % der Krebsfälle in Entwicklungsländern und 7 - 10 % der Krebsfälle in den industrialisierten Ländern auf chronische Entzündungen zurückgeführt. Die Auswirkungen chronisch inflammatorischer Prozesse sind komplex und können hier nur kurz aufgegriffen werden.
Jede Entzündung führt zu oxidativem und nitrosativem Stress, da sich die Immunabwehr freier zytotoxischer Sauerstoff- und Stickstoffradikale bedient. Auf Dauer führt dies zu einer Erschöpfung der körpereigenen antioxidativen Reserven. Diese sind aber insbesondere für den Schutz der Erbinformation des Zellkerns und der Mitochondrien sowie für die Energiegewinnung der Mitochondrien absolut essentiell. Der Dauerstress führt u. a. zu einer Fehlregulation von Transkriptionsfaktoren (NF-kappaB) und zu Veränderungen der Zellsignalwege, der Genregulation und -expression sowie des Immunsystems (z. B. TH1-TH2-Shift; King et al., 2006).
Insbesondere durch die Regulation proinflammatorischer Cytokine und deren Signalwege nach oben wird die Kanzerogenese auf all ihren Stufen vorangetrieben. Entzündungszellen wie Makrophagen und Mastzellen scheiden angiogenetische Faktoren und Cytokine wie den Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-alpha), Interleukin-1 und VEGF aus, die zur vermehrten Zellproliferation führen. Durch die entzündungsbedingte NF-kappaB-Aktivierung wird zusätzlich die Apoptose gehemmt, was Tumorzellen quasi unsterblich macht.
3.7.1 Prostatitis als Risikofaktor
Chronische und rezidivierende Prostatitiden erhöhen den oxidativen Stress in der Zelle und begünstigen die Entstehung eines Prostatakarzinoms (Nelson et al., 2004). In der Transitionalzone der Prostata sind bei Patienten mit benigner Prostatahyperplasie (BPH) Entzündungen in unterschiedlicher Ausprägung ein sehr häufiger Befund.
Auch epidemiologische Studien zeigen einen signifikanten Zusammenhang zwischen Entzündungen und der Entwicklung eines Prostatakarzinoms. Aus der Metaanalyse von Fall-Kontroll-Studien ergab sich ein 1,8-faches relatives Risiko (Dennis et al., 2002). In einer Fall-Kontroll-Studie, die an 409 Männern mit Prostatakarzinom durchgeführt wurde, betrug das relative Risiko 2,5 für Männer mit akuter bakterieller Prostatitis und 1,6 für eine chronische bakterielle Prostatitis (Roberts et al., 2004).
Auch wenn bei Prostatitiden in nur 5 - 10 % der Fälle ein Krankheitserreger ausfindig gemacht werden kann (Weidner et al., 1991), können entzündliche Infektionskrankheiten in der Vorgeschichte nachweislich eine Rolle spielen: Eine Metaanalyse zeigte, dass Männer, welche zuvor mit Treponema pallidum (2,3-faches Risiko) oder Gonokokken (1,3-faches Risiko) infiziert waren, ein gesteigertes Prostatakarzinomrisiko hatten (Dennis et al., 2002). Ein vergleichbarer Befund ergab sich für Trichomonaden bei einer Untersuchung an 691 Männern (Sutcliffe et al., 2006).
Eine PCR-Analyse zur Detektion von bakterieller 16S rRNA ergab eine sehr hohe Korrelation von Prostatitis und der Anwesenheit von Bakterien, was nahelegt, dass diese viel häufiger als diagnostiziert Prostatitis auslösen (Hochreiter et al., 2000). Wie PCR-Untersuchungen von Prostatakarzinomen auf virale und bakterielle DNA von 83 Erregern ergaben, verteilen sich die Mikroorganismen nicht homogen auf das Prostatagewebe sondern bilden abgegrenzte Herde, welche möglicherweise die Entstehung des späteren Karzinoms, das ja ursprünglich immer aus einem lokalen Zellklon entsteht, begünstigen (Sfanos et al., 2008). Dies dürfte auch deshalb interessant sein, weil in einer Prostata häufig multiple Karzinome feststellbar sind, die sich auch getrennt voneinander entwickelt haben können.
Erreger kommen häufig über den Harnweg in die Prostata, jedoch lässt die anatomische Nähe zum Mastdarm (s. Abb. 7) auch an eine Einwanderung von Darmbakterien denken. In einer Studie an Mäusen wurde z. B. für die Infektion mit Escherichia coli, einem typischen Darmkeim und Erreger von Harnwegsinfekten, nachgewiesen, dass die Infektion zu atypischen Hyper- und Dysplasien, oxidativen DNA-Schäden und gesteigertem Zellwachstum führte (Elkahwaji et al., 2007).
Abb. 7: Lokalisierung der Prostatazonen und Nähe zum Rektum (ÜZ: Übergangszone; H: Harnröhre; ZZ: Zentralzone; PZ: periphere Zone)
3.7.2 Proliferative inflammatorische Atrophie als Präneoplasie
In der peripheren Zone führt die chronische Prostatitis zur postinflammatorischen Atrophie des Drüsenparenchyms. Immunhistochemische Untersuchungen der Gruppe um De Marzo beschreiben die proliferative inflammatorische Atrophie (PIA) (De Marzo et al., 1999). Dabei handelt es sich um eine entzündlich überlagerte Atrophie der peripheren Zone, die charakteristische Marker aufweist: Überexpression der Gene für Glutathion-S-Transferase (GST) und Cyclooxygenase-2 (COX-2), Überexpression des antiapoptotischen Proteins BCL-2, gesteigerte Proliferationsaktivität und Verlust des Zellzyklusinhibitors p27.
Die Glutathion-S-Transferase ist ein Entgiftungsenzym, das durch entzündliche Prozesse induziert und aktiviert wird. Es gehört übrigens auch zu den Schutzenzymen, dessen Expression ER-beta-vermittelt gesteigert wird (vgl. Kapitel 3.5.2, ab Seite 36) (Montano et al., 2000 und 2004; Montano und Katzenellenbogen, 1997). In fast allen HGPIN und Prostatakarzinomen geht dieses Enzym durch Hypermethylierung der Promotorregion des GSTP1-Gens verloren. Die Inaktivierung von GSTP1 scheint also eine wichtige Rolle bei der Tumorentstehung in der Prostata zu spielen und der Nachweis im Urin könnte sich demnächst als prognostischer Biomarker eignen (Woodson et al., 2008). Im Stadium der PIA zeigt die Überexpression von GSTP1 und dem COX-2-Gen, dass diese atrophischen Veränderungen einem chronischen oxidativen Stress ausgesetzt sind. Dabei schützt GSTP1 zunächst das Epithel vor oxidativen Genschäden. Erst bei Hypermethylierung und Inaktivierung der protektiven GSTP1 entsteht dann aus der PIA entweder direkt oder indirekt über HGPIN das Prostatakarzinom (Nelson et al., 2004).
Im Gegensatz zur protektiven Funktion der GSTP1 ist das COX-2-Gen direkt an der malignen Transformation des Prostataepithels beteiligt und bietet einen möglichen Angriffspunkt für die Chemoprävention. Das COX-2-Gen wird nicht nur in der PIA, sondern auch in einem Teil der HGPIN und der Prostatakarzinome überexprimiert. COX-2-Inhibitoren führen zur Rückbildung von HGPIN im Tiermodell. Einige epidemiologische Studien finden einen Zusammenhang zwischen der chronischen Einnahme von Acetylsalicylsäure und einer geringen Detektionsrate des Prostatakarzinoms (Nelson et al., 2004). Auch Omega-3-Fettsäuren (Fischöl) vermindern die Expression von COX-2, modulieren den Eicosanoid-Stoffwechsel und bewirken eine Aktivierungshemmung von NF-kappaB, die letztendlich dazu führt, dass neben COX-2 auch andere entzündliche Proteine (z. B. TNF-alpha) vermindert exprimiert werden (Hedelin et al., 2007; Novak et al., 2003). Allerdings treten diese Effekte vor allem bei einer sehr fettarmen Ernährung ein. Die Wirkung von Fisch und Fischöl ist komplex und ambivalent und wird daher noch ausführlicher erörtert (s. Kapitel 4.3.8, ab Seite 96).
Polyphenole, insbesondere Granatapfel-Polyphenole, haben eine herausragende antiinflammatorische und antioxidative Wirkung, die eingehend im Kapitel 5.4 (ab Seite 128) behandelt wird.
3.7.3 Proentzündliche Faktoren
Oxidativer Stress durch reaktive Sauerstoff- (ROS) und Stickstoffspezies (RNS) ist ein entscheidendes Bindeglied zwischen Entzündung und Kanzerogenese. Zu den wichtigsten endogenen freien Radikalen gehören ROS wie Superoxid-, Hydroxyl-, Hydroperoxyl-, Peroxyl- und Alkoxy-Radikale sowie RNS wie das Nitroxid- und das Pernitroxid-Radikal. Die Bildung freier Radikale ist zwar einerseits lebenserhaltend im Rahmen der Atmungskette oder als toxische Waffe der Immunabwehr. Andererseits werden freie Radikale jedoch im Rahmen von Entzündungsprozessen verstärkt gebildet und können vor allem im Falle einer Chronifizierung mit Erschöpfung der antioxidativen Schutzsysteme Biomoleküle wie Proteine, Polysaccharide und die DNA angreifen und schädigen.
So fördern freie Radikale zum einen die Tumorinitiation durch ihre direkte DNA-schädigende Wirkung, zum anderen beeinflussen sie unabhängig von ihrer Genotoxizität die weiteren Stadien der Kanzerogenese wie Tumorpromotion und -progression (vgl. Kapitel 3, ab Seite 17), indem sie mit MAPK-Kinase-Signalwegen (Mitogen-aktivierte Proteinkaskade) interagieren (vgl. Abb. 8; Lee und Lee, 2006a). Dies hat folgende Konsequenzen: Die Aktivierung der MAPK-Signalwege aktiviert den proentzündlichen Transkriptionsfaktors NF-kappaB und das Aktivator-Protein-1 (AP-1). AP-1 fördert einerseits direkt die Zellproliferation und Metastasierung und zum anderen induziert es ähnlich wie NF-kappaB die Expression proentzündlicher und prokanzerogener Gene (COX-2, VEGF, Cyclin D1 und MMP-9).
Die Aktivierung von NF-kappaB, die auch direkt durch ROS bewirkt werden kann, erfolgt über eine Phosphorylierung von IkappaB, das im Ruhezustand NF-kappaB daran hindert, in den Zellkern zu dringen und an die DNA zu binden. Nach Phosphorylierung über MAPK-Signalwege löst sich IkappaB aus dem Komplex mit NF-kappaB, das nun seine Funktion als Transkriptionsfaktor erfüllt: NF-kappaB steigert die Transkription proentzündlicher Gene wie Cyclooxygenasen, Interleukine und Matrixmetalloproteasen (MMPs).
Ein weiterer Effekt der veränderten Genexpression durch NF-kappaB ist die Dysregulation der Connexine, welche die Kanäle der GJIC (Gap-Junction Intercellular Communication) aufbauen (Lee et al., 2006). Gap Junctions sind Anhäufungen von Transmembrankanälen, die die Cytoplasmen benachbarter Zellen direkt verbinden. Eine intakte GJIC ist essentiell für die Nährstoffversorgung der Zelle, die Regulation von Wachstum und Differenzierung sowie die Kommunikation mit anderen Zellen und ist bei Krebszellen meist nicht mehr vorhanden. Die Hemmung der GJIC fördert die Tumorpromotion (Lee und Lee, 2006b).
Abb. 8: Nicht-genotoxische Effekte von oxidativem Stress (adaptiert nach Lee und Lee, 2006a)
3.7.4 NF-kappaB-Aktivierung macht Tumorzellen unsterblich
Der Signalweg des NF-kappaB wirkt auf direkte und indirekte Weise dem nekrotischen und apoptotischen Zelltod entgegen. So bewirkt die Aktivierung von NF-kappaB eine gesteigerte Expression antiapoptotischer Proteine wie Bcl-2, FLIP, CIAP, XIAP, TRAF1 und TRAF2.
XIAP und CIAP inhibieren wiederum die Aktivität von apoptotischen Caspasen. Der NF-kappaB-Signalweg stellt damit auch ein starkes Gegengewicht zur TRAIL- (Tumor Necrosis Factor Related Apoptosis Inducing Ligand-)vermittelten Apoptose dar (Luo et al., 2005). Hemmstoffe der NF-kappaB-Aktivierung und Aktivatoren des TRAIL-Signalweges können von therapeutischem Nutzen sein, insbesondere in der Kombination mit Strahlen- und Chemotherapie, wo die NF-kappaB-Aktivierung die Tumorzellen vor der Apoptose schützt und ihnen so einen Überlebensvorteil verschafft.
Die Aktivierung von NF-kappaB ist auch ein entscheidender Faktor in der Immortalisierung maligner Stammzellen (vgl. Kapitel 3.7.4, ab Seite 51). Normale, geschädigte Stammzellen zerstören sich durch Apoptose selbst, ihr genetischer Schaden kann nicht zu einem Krebszellklon proliferieren. Stammzellen mit NF-kappaB-Aktivierung sind jedoch durch die Apoptosehemmung unsterblich.
3.7.5 Matrixmetalloproteasen ermöglichen die Tumorinvasion
Matrixmetalloproteasen (MMP), deren Expression indirekt durch oxidativen Stress und Entzündungsprozesse gesteigert wird, spielen eine wichtige Rolle bei der Tumorzellinvasion und Metastasierung (Stallings-Mann und Radisky, 2007), denn sie greifen die extrazelluläre Matrix (ECM) an. Die ECM besteht aus einem Netzwerk aus Proteinen und Proteoglykanen und gewährleistet die strukturelle Integrität. Sie stellt neben der GJIC einen wichtigen Kommunikationsweg für die Zellen untereinander dar. Eine intakte ECM ist ebenso Voraussetzung für die korrekte Regulation von Zellwachstum und Differenzierung. Freie Radikale schädigen neben der Induktion von Matrixmetalloproteasen die Strukturmoleküle der ECM auch direkt.
3.7.6 Prooxidative, proinflammatorische Wirkung von Kupfer und Eisen
Kupfer spielt möglicherweise eine bislang weitgehend unterschätzte Rolle in der Kanzerogenese. Das Metall wirkt zytotoxisch und erzeugt oxidativen Stress und chronische Entzündungsreaktionen durch Interaktionen mit NF-kappaB und TNF-alpha (Kennedy et al., 1998; Persichini et al., 2006). Zudem stimuliert es die Neubildung von Tumorgefäßen. Die Kupferwerte von Krebskranken sind gegenüber Gesunden deutlich erhöht (Nayak et al., 2003). In einer Untersuchung an 3000 Männern und 3244 Frauen erhöhten die prooxidativen Metalle Eisen und Kupfer das relative Krebserkrankungsrisiko um den Faktor 1,86 (Eisen) bzw. 1,89 (Kupfer), während niedrige Serumwerte das relative Risiko auf 0,96 (Eisen) bzw. 0,76 (Kupfer) senkten (Wu et al., 2004b). Insbesondere in den letzten vier Jahren vor Diagnosestellung eines Karzinoms stieg der Kupferserumwert, was ein Hinweis darauf sein könnte, dass dieser mit dem Tumorwachstum in Zusammenhang steht oder durch den Tumor verursacht wird (Coates et al., 1989).
Therapeutisch verhindern Chelatoren die Kupferaufnahme und reduzieren deutlich das Krebswachstum und die Neoangiogenese (Brewer et al., 2000). Insbesondere bei der Entstehung von Alterskarzinomen wie dem Prostatakarzinom könnte die weit verbreitete chronische Kupferexposition eine bedeutende Rolle spielen. In Deutschland sind meist Kupferleitungen im Haushalt die wichtigste Quelle für eine Kupferüberversorgung.
3.8 Natrium fördert Krebs, Kalium hemmt Krebs
Das folgende Kapitel stammt aus „Dr. Jacobs Weg des genussvollen Verzichts“ (2013) und hat für viele Krebserkrankungen Gültigkeit. Hintergrundinformationen zum Thema Natrium-Kalium- und Säure-Basen-Gleichgewicht finden Sie in Kapitel 6.4 ab Seite 175.
3.8.1 Erhöhtes Natrium-Kalium-Verhältnis fördert die Krebsentstehung
Birger Jansson vom MD Anderson Cancer Center in Texas sammelte Belege aus Ernährungsweisen, geographischen Zusammenhängen, der Gerontologie, dem Vergleich der Natrium-Kalium-Konzentration in gesunden und Krebszellen, dem Kaliumstatus von Patienten mit verschiedenen Erkrankungen sowie deren Risikokorrelation mit Krebs und fand einen gemeinsamen Nenner: Die enge Beziehung zwischen dem Natrium-Kalium-Verhältnis und Krebs. Dabei spielt das Natrium-Kalium-Verhältnis eine deutlich wichtigere Rolle als die Natrium- und Kaliumzufuhr für sich (Jansson, 1986). Viele bekannte krebserregende Stoffe, wie z. B. Dimethylhydrazin, senken den Kaliumgehalt einer Zelle und erhöhen deren Natriumkonzentration. Stoffe, die vor Krebs schützen, bewirken das Gegenteil. Dieselben Elektrolytverschiebungen treten bei steigendem Alter auf, das auch mit erhöhten Krebsraten assoziiert ist. Während hyperkaliämische Erkrankungen, wie z. B. Morbus Parkinson oder Morbus Addison, mit einem reduzierten Krebsaufkommen einhergehen, stehen hypokaliämische Erkrankungen wie Alkoholismus, Adipositas und Stress mit einem erhöhten Krebsaufkommen im Zusammenhang. Auch aus diesem Grund sollte über die Nahrung immer ausreichend Kalium zugeführt werden. Das molare Verhältnis von Kalium zu Natrium sollte am besten ≥ 5 sein, mindestens aber bei 1 liegen. Das intrazelluläre Kalium-Natrium-Verhältnis sollte größer als 10 sein (Jansson, 1990 und 1996).
Das verschobene Natrium-Kalium-Verhältnis bei Krebs ist nicht nur Korrelation, sondern auch Kausalfaktor. Einerseits geht durch ein hohes Natrium-Kalium-Verhältnis in der Ernährung die Funktion der Natrium-Kalium-Pumpe zurück, andererseits kommt es bereits früh zu einem fokalen Verlust der Natrium-Kalium-Pumpenaktivität, wenn in Leberzellen Krebs chemisch ausgelöst wird (Emmelot und Scherer, 1980).
In Tierstudien wurde ein Zusammenhang zwischen einem hohen intrazellulären Natriumgehalt und der Proliferationsfähigkeit von Zellen sowie der Malignität von Krebszellen nachgewiesen (Cameron et al., 1980; Cameron und Smith, 1980; Smith et al., 1978). Auch in Humanstudien wurde dieser Zusammenhang bestätigt: Anhand einer energiedispersiven Röntgenmikroanalyse wurden humane, intraoperative Biopsien verschiedener Schilddrüsenkarzinome untersucht (349 normale Biopsien, 408 gutartige Tumoren, 423 differenzierte Schilddrüsenkarzinome und 891 anaplastische Schilddrüsenkarzinome). Dabei ging die Malignität der Proben mit einem erhöhten Natrium-Kalium-Verhältnis in der Zelle einher. Das erhöhte Verhältnis wurde dabei meistens durch erhöhte intrazelluläre Natriumkonzentrationen verursacht (Nagy et al., 1983).
Auch in Biopsien von 10 Patienten mit einem Krebs des Urogenitaltraktes wurden mittels energiedispersiver Röntgenmikroanalyse die intrazellulären Gehalte von Natrium, Kalium und Chlorid gemessen. In allen drei Krebsarten (Plattenepithel-, Urothel-, Nierenzellkarzinom) war der intrazelluläre Natriumgehalt um mehr als das Dreifache erhöht, während Kalium um 32 %, 16 % bzw. 13 % erniedrigt war. Auch Chlorid war intrazellulär erhöht, allerdings weniger stark als Natrium. In Krebszellen war das intrazelluläre Verhältnis von Natrium zu Kalium durchschnittlich fünfmal höher als in normalem, humanem Urothel (Nagy et al., 1981).
